近年，過渡金屬催化的sp3碳的偶聯反應已經成為化學界追逐的熱點課題，同時也得到了飛速的發展[1, 2]。例如，賓夕法尼亞大學的Molander等人，在2014年利用Ni/photoredox催化劑實現了鹵代芳烴與烷基三氟化硼鹽的手性偶聯反應(圖1) [3]。在這個反應中，Ir photoredox與烷基三氟化硼鹽首先反映生成烷基自由基中間體，推動了整個反應的進行。但是，當時關于這個反應的詳細機理還并不是特別明朗。最近，同是賓大的Kozlowski與原作者Molander合作，利用量子化學計算的方法，對該反應的機理進行了一系列的解析研究，以下這篇論文被近期發表在JACS上，接下來就讓我們具體看一下這篇論文的經緯。
“Nickel-Catalyzed Cross-Coupling of Photoredox-Generated Radicals: Uncovering a General Manifold for Stereoconvergence in Nickel-Catalyzed Cross-Couplings”
Gutierrez, O.; Tellis, J. C.; Primer, D. N.; Molander, G. A.; Kozlowski, M. C. J. Am. Chem. Soc.2015, 4896. DOI: 10.1021/ja513079r
圖1： Stereoselective cross-coupling of C(sp3) using Ni catalyst
MOLANDER等人假想的反應機理
在2014年報道的那篇文章中，作者提出了下圖中的一個假想的反應機理。反應以Ni(0)→Ni(II)→Ni(III)的催化循環進行，而在其中自由基加成那一步（A2→C），產生并決定了立體選擇性(圖2)。
圖2： Mechanism of stereoselective cross-coupling using Ni/photoredox catalyst reported by Molander
而這一次的論文中，通過DFT計算模擬最優化結構(UB3LYP/6-31G(d)與LANL2DZ)，并且把溶劑的影響（SMD）也一并算入進行各種反應中間體的能量計算（M06/6-311+G(d,p)）。這個計算化學方面的只是如果不是專業搞這些的，還是很難懂的，所以接下來我們簡要介紹一下論文中使用的量子化學計算方法及其一些基本知識。
量子化學計算的選定手法
這次文中用到化學計算方法是把結構的最優化模擬計算以及其能量計算分開進行的，相對于結構最優化的計算來說，一些結構能量的計算要求更高，更嚴格。
當然計算手法越嚴格，越容易預測出與實驗數值相近的結果，但是另一方面，所花費的金錢跟時間相對來說也是巨大的，所以根據具體情況選擇最合適的計算手法是很有必要的。
特別是在能量計算的時候，較低水準的計算手法往往得到的結果跟實驗值差距特別大，數據的可信度也遠遠不盡人意[4]。正因為如此，所以往往能量的計算相對于結構最優化的計算來說要求更高，通常使用更嚴格的計算手法，比如MP2, MP4, CCSD等。這次的文章中實用的M06屬于DFT計算的一種，但是可信度確是接近于MP2的高水準的計算方法，用它預測的能量值得十分可信的[5]。另外為了提高泛函數微分的水平，基底函數從6-31G(d)調整提高到6-311+G(d)。
實驗論文中使用的計算手法
UB3LYP/6-31+G(d,p)
B3LYP： DFT法中最常用的泛函。引入了電子相關的效果。
U： 在能生成自由基的體系中，為了能夠導入自旋不受限的功能而被使用
+： 通過引入分散函數，可以估算出正負離子的局部化后大分子的電荷密度。
(d), *： 引入重原子偏振函數，用于表示d軌道的分極情況。
(d, p), **： 在(d)的基礎上，再導入H與He偏振函數的基底函數。特別適用于第三周期含d軌道的分子的再現性研究。
IRC： 從過渡狀態的中間態結構來自動預測出反應底物與反應生成物。
SMD, PCM： 加入溶劑效應的影響。
新的反應機理的發現
再回到最初的話題，通過計算結果作者發現，最初假定的反應機理(圖1)并不正確，穩重的反應其實是遵循下圖(圖3)所示的新的反應機理進行的。
圖3 Possible alternative pathway indicated by computation.
每個階段的活化能如下。
烷基自由基與Ni(0)的加成反應: A→B2 / [4.8 kcal/mol]
Ni(I)與芳基溴化物的氧化加成: B2→C / [18.2 kcal/mol], 限速步驟(rate determination)
Ni(III)絡合物與[Ni(II)絡合物+烷基自由基活性種]的平衡: C→A2 / [2.7 kcal/mol], A2→C / [2.9 kcal/mol]
還原消除: C→D / [8.7 kcal/mol]
通過計算可以發現，相比于氧化加成后生成的Ni(III)絡合物C的還原消除所需活化能(8.7 kcal/mol)，從Ni(III)絡合物C通過平衡反應解離成A2與烷基自由基所需的活化能(2.7 kcal/mol)更低。這一個結果說明，相比于還原消除來說[Ni(II)絡合物+烷基自由基活性種]與Ni(III)絡合物C在反應體系中是同時存在的。
反應的立體選擇性是在哪步實現的？
根據計算化學闡明的反應機理來看，作者表達了立體選擇性是在還原消除的階段產生的的設想。
作者為了驗證這個設想，作者引入手性配體與1-苯基乙三氟化硼對Ni(III)絡合物與Ni(II)絡合物+烷基自由基活性種的平衡反應以及Ni(III)絡合物的還原消除階段進行實驗考察。結果顯示：在A2′、C’fav/A2′、C’disfav之間存在平衡狀態，經C’fav或者C’disfav形成的各自的過渡態C’fav -TS或者C’disfav-TS最終形成目標產物，由于C’fav -TS的活化能更小，所以反應更傾向于通過這個過渡態形成對應的壽星產物(下圖major產物)。通過這個反應，立體選擇性就可以自然通過Ni(III)錯體C, C’的速度論光學分割來進行說明了。(圖4)
圖4. Explanation of stereoselectivity caused by Dynamic Kinetic Resolution
接著作者又嘗試了各種底物，并且對決定立體選擇性的過渡態(還原消除那步的過渡態C-TS)進行了計算。得到的結果是，在對位引入高位阻的取代基的話，可以提高立體選擇性。通過這個計算結果，進行了實際的實驗驗證，并且得到了與計算相同的選擇性傾向(圖5)。
圖5. Predicted and experimental reaction enantioselectivities.
這回的論文中，首次詳細的解明了Ni/photoredox催化的sp3C的偶聯反應機理以及其立體選擇性的發現機理。計算化學脫離了實驗支持往往顯得并不可信，而實驗結果少了計算化學的解析也往往抓不到最深處的機理。這篇文章把實驗跟計算結合在一起，雙劍合璧，十分有價值也很有意義。
關聯論文
Zhou, J. S.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2003, 125, 14726. DOI: 10.1021/ja0389366
Jana, R; Pathak, T. P.; Sigman, M. S. Chem. Rev. 2011, 111, 1417. DOI: 10.1021/cr100327p
Tellis, J. C.; Primer, D. N.; Molander, G. A. Science 2014, 345, 433. DOI: 10.1126/science.1253647
Saito, B.; Fu, G. C. J. Am. Chem. Soc. 2008, 130, 6694. DOI: 10.1021/ja8013677
Droogenbroeck, J. V.; Tersago, K.; Alsenoy, C. V.; Blockhuys, F. Chem. Phys. Lett. 2004, 399, 516. DOI; 10.1016/j.cplett.2004.10.065
Bryantsev, V. S.; Diallo, M. S.; van Duin, A. C. T.; Goddard III, W. A. Chem. Theory Comput. 2009, 5, 1016.
