一般情況下，酸先轉化為酰氯，一種方法是酰氯和重氮甲烷或TMS重氮甲烷反應得到重氮酮，用相應的鹵化氫處理即可高產率得到α-鹵代酮。第二種方法是鹵乙酰鹵與N-甲氧基-N-甲基氯化銨反應得到weinreb酰胺，weinreb酰胺再和有機金屬化物反應得到α-鹵代酮。

一、重氮酮法

向化合物3A（0.7 g，4.3 mmol）在DCM（15 ml，2滴DMF）中的溶液中添加草酰氯（0.55 ml，6.47 mmol）。反應混合物在室溫下攪拌10min，回流1h，然后在真空中除去溶劑。將殘渣溶解在THF（8ml）中，然后將混合物冷卻至0℃。然后緩慢加入乙醚中的重氮甲烷（42ml，21mmol），將反應液在0℃攪拌1h，然后在室溫下攪拌2h。再次將反應混合物冷卻至0℃，并緩慢加入1.2ml乙酸中35%的HBr。反應混合物在室溫下攪拌過夜。將反應液倒入冷卻水中，用乙酸乙酯萃取。用水、飽和氯化銨和鹽水沖洗有機層，用硫酸鈉干燥。在減壓下濃縮溶劑，得到1gα-溴代酮3B（產率80%）。 

由于重氮甲烷制備比較危險（后附制備方法），可以直接買到相對穩定的TMS重氮甲烷用于反應，操作方便。

將（三甲硅基）-重氮甲烷（34 ml，67 mmol，20 M己烷溶液）逐滴加入乙腈（60 ml）中的乙基琥珀酰氯（5 g，303 mmol）溶液中，攪拌2 h后30 M in，再加入溴化氫（14 ml，在反應攪拌1h后，緩慢添加30%醋酸溶液）超過15min，在真空下蒸發溶劑。殘渣溶解在乙酸乙酯中，用1 N NaOH和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機層，過濾，并在真空下蒸發，得到4.3g（64%）乙基 5-溴-4-氧opentanate。

Ref. :  J. Med. Chem.; EN; SIN48; 4; 2005; 926 - 934.

二、weinreb 酰胺法

芐基氯化鎂（1.0 M，二乙醚，50.0 mL）用2-氯-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（5.16 g，37.5 mmol）于THF（200 mL）中于-78℃下逐滴。將反應緩慢升溫至室溫過夜，并用1N鹽酸淬火。分離各層，干燥有機相（Na2SO4），過濾，減壓濃縮濾液。用快速柱層析法（硅膠，正己烷洗脫）純化殘余物，得到標題化合物。

重氮甲烷的制備

通過將加成漏斗和冷凝器連接到100毫升長頸蒸餾瓶上，組裝反應和蒸餾裝置。兩個串聯的接收燒瓶與設備連接，第二燒瓶包含一個感應管。在蒸餾瓶中放置一個溶液，在10毫升水中含有6克氫氧化鉀，一個含有35毫升Carbitol（二甘醇單乙醚）和10毫升乙醚的溶液。將20~30ml乙醚置于第二接收瓶中，使感應管浸入乙醚中。兩個接收燒瓶均冷卻至0℃。將含有對甲苯磺酰-N-甲基-N-硝基酰胺（21.5 g，0.1 mol）的140 ml乙醚的溶液放入添加漏斗中。在溫水浴中將蒸餾瓶加熱至70℃。以太開始沸騰，在20分鐘內開始逐滴添加對甲苯磺酰-N-甲基-N-亞硝胺溶液。不時旋轉蒸餾瓶。約3g重氮甲烷（0.07mol）溶解在醚餾出物中。試劑應立即使用，不得存放。