由于三氟甲基的強電負性，高穩定性和良好的脂溶性，三氟甲基的引入，往往使化合物的性質，特別是其生理活性發生顯著的改變，其在新藥開發中越來越被關注。所以如何將三氟甲基引入目標分子，成為氟化學中的一個重要的課題。經過多年的研究，已經發展了許多引入三氟甲基的方法，按照反應機理，脂肪族化合物中三氟甲基的引入主要分為三大類：脂肪族化合物的自由基三氟甲基化，親電三氟甲基化和親核三氟甲基化1。
脂肪族化合物的自由基三氟甲基化
三氟甲基自由基能通過多種途徑得到，如在氧化，還原，光，熱以及電化學等條件下。多種分子已被用來作為三氟甲基自由基的前體。一般親電的三氟甲基自由基與富電子的芳環或芳雜環的反應研究的更多一些2。在這部分，我們僅討論脂肪族化合物的自由基三氟甲基化。
三氟碘甲烷
最近報道了1, 3-二羰基化合物和三氟碘甲烷在連二亞硫酸鈉的存在下發生的烯醇銨鹽的自由基三氟甲基化3。
可能的反應機理如下。首先亞磺酸自由基負離子與三氟碘甲烷反生單電子轉移生成親電性很強的三氟甲基自由基，該自由基與在含氮堿如三乙胺，二異丙胺以及DBU作用下生成的烯醇銨鹽反應。
反應實例：
將酮酯b三氟甲基化的代表性步驟添加到配有隔膜和磁力攪拌器的兩個頸部，分別為1b（0.53 mmol，108.2 mg）、DBU（1.06 mmol，161.4 mg）和CH3CN（3 mL）。將溶液在室溫下攪拌15分鐘，然后冷卻至-30℃并通過注射器在真空下添加CF3I（3當量，588 mg）。加入連二亞硫酸鈉（0.53mmol，92.3mg）于2ml水溶液中，將混合物加熱至室溫并攪拌1h，用薄層色譜法（正己烷/乙酸乙酯=8/1）監測反應結束。用10ml水稀釋反應混合物，用3×10ml的氯化氫萃取。有機層在MgSO4上干燥并在真空下蒸發。用柱層析法純化殘余物，得到化合物2b，產率為86%。
最近，Mikami報道了在三氟碘甲烷和三乙基硼烷作用下羰基化合物的α位自由基三氟甲基化。羰基化合物的烯醇鈦鹽由羰基化合物和LDA作用下或羰基化合物相對應的烯醇硅醚和正丁基鋰的作用下生成。強堿性的烯醇鋰鹽也可應用于自由基三氟甲基化反應4。
反應實例：
烯酸鋰自由基三氟甲基化的典型實驗過程。
將nBuLi（126.3μL 1.58m己烷溶液，0.20 mmol）添加到-78℃下的THF（2.0mL）中的iPr2NH溶液（28.0μL，0.20 mmol）中。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然后冷卻至-78℃。向溶液中加入環己酮（20.7μL，0.2 mmol），在溫度下攪拌60分鐘。然后，用套管添加氣態CF3I（約200 mg，約1.0 mmol）。接著，將裝有0.12毫升5 M乙酰乙酸溶液（THF）的注射器放置在反應容器上，保持不接觸，直到反應結束。然后在15s內加入Et3B（0.2ml 1.0m inhexane溶液，0.2mmol）開始自由基加成反應。在-78℃下，用醋酸溶液將反應混合物立即淬火（1s），醋酸溶液在手前凝固。升溫至室溫后，加入BTF（10μL，0.082mmol）作為內標。用19F-NMR測定了原料混合物的收率（81%）。
【參考文獻】
1. (a) Trifluoromethylationsand Related Reactions in Organic Chemistry, McClinton, D. A. Tetrahedron. 1992, 48,6555-6666.
(b) Ma, J. A.; Cahard, D. J. Fluo. Chem.2007, 128, 975-996.
2. McClinton, M.A.; McClinton,D.A.Tetrahedron1992, 48, 6555-6666.
3. Petrik, V.; Cahard, D.Tetrahedron Lett. 2007, 48, 3327-3330.
4. (a) Itoh,Y.; Mikami,K.Org. Lett. 2005, 7, 4883-4885.
(b) Mikami, K.; Itoh,Y.Chem. Rec. 2006,6, 1-11.
(c) Itoh,Y.;Houk,K.N.; Mikami,K.J. Org. Chem. 2006, 71, 8918-8925.
相關鏈接：
【氟化反應】烯烴、環氧、烯胺參與的氟代反應
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【氟化反應】DFMBA試劑和XtalFluor試劑
