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介紹一篇發表在Nat. Chem. Biol.上的文章，題目為“A small molecule targets LIC1 to suppress lung tumor growth by inducing autophagy”，通訊作者是來自中山大學的尹勝教授，研究方向主要為天然藥物化學。

非小細胞肺癌（NSCLC）是肺癌的主要亞型，分子靶向療法和免疫療法可以顯著改善部分患者的預后，但一些晚期NSCLC病例可能會對這些治療方式產生耐藥性。近年來，有研究表明自噬對于NSCLC的發生發展具有重要的調節作用，因此“精準誘導腫瘤細胞自噬死亡“是治療的新思路。然而，臨床中現有的自噬調節劑（如氯喹、雷帕霉素）的毒副作用較大，需要發展機制明確、靶向性強的新型小分子調節劑。

在此前的研究中，大戟屬植物被證實富含抗纖維化、抗肥胖和抗癌的活性分子。因此，作者在本研究中，從大戟屬植物中收集53種內生菌，通過測試其中的活性成分對NSCLC細胞系H1975的細胞毒性，確定了具有抑制細胞生長作用的先導化合物，再進行結構修飾得到了候選藥物，即auxarthrol A的3,4-二異丁基衍生物（DAA），其IC50值為11.14 μM。之后，作者進一步證實DAA對于一系列NSCLC細胞系都具有顯著的抑制生長的功能，而對于正常細胞系MRC-5沒有顯著影響。通過一系列生物標志物的表征，作者也確定了DAA抑制細胞生長的作用方式是誘導自噬。

為了確定DAA的作用靶點，作者設計了光親和探針DAA-PT，以及由非活性類似物衍生得到的陰性對照探針IN-PT。利用這兩種探針，作者進行了一系列的蛋白質組學實驗，通過對比高低濃度的DAA-PT與IN-PT在兩種細胞系H1975與HCC827中富集到的蛋白量變化，確定了唯一的靶點LIC1，即動力蛋白的亞基。作者也通過SPR等實驗證實了DAA與LIC1的直接結合，并確定了結合區域。

生信分析發現LIC1在腫瘤組織中表達顯著上調，與腫瘤的發生發展密切相關。通過接下來一系列的研究，作者解析了DAA抗腫瘤細胞增殖的機制，即LIC1在正常狀態下與應激感應蛋白RUVBL1結合，DAA會阻斷該相互作用，觸發核糖體應激，并激活GCN2-eIF2α-ATF4軸介導的整合應激反應（ISR），最終導致自噬引起的細胞死亡。作者也在小鼠模型上證實了DAA抑制腫瘤生長的功能。