重結晶是制藥企業中常用到的操作，但是我們真的了解嗎？溶劑該怎么選擇？遇到問題我們該如何做？小七今天帶大家一起學習重結晶技術及操作中的注意事項！

重結晶（recrystallization）是利用固體產物在溶劑中的溶解度與溫度有關，不同物質在相同溶劑中的溶解度不同，達到產物與其他雜質分離純化的目的。重結晶是制藥企業進行固體產物純化最常用的操作。好的重結晶工藝可以提供高產量的合格產品，并盡量避免二次重結晶消耗的人力，物力，最大可能的降低生產成本。

固體有機物在溶劑中的溶解度與溫度有密切關系。一般是溫度升高，溶解度增大。若把固體溶解在熱的溶劑中達到飽和，冷卻時即由于溶解度降低，溶液變成過飽和而析出晶體。

利用溶劑對被提純物質及雜質的溶解度不同，可以使被提純物質從過飽和溶液中析出。而讓雜質全部或大部分仍留在溶液中（若在溶劑中的溶解度極小，則配成飽和溶液后被過濾除去），從而達到提純目的。

在結晶和重結晶純化的操作中，溶劑的選擇是關系到純化質量和回收率的關鍵問題。要選擇適宜的溶劑應注意以下幾個問題：

⒈不與被提純物質起化學反應；

⒉選擇的溶劑對要純化的化學試劑在較高溫度時應具有較大（或者較小）的溶解能力，而在較低溫度時對要純化的化學試劑的溶解能力大大減小（或者增大）。（溶劑對要純化物質溶解度的溫度敏感性高）；

⒊對雜質的溶解非常大或者非常小（前一種情況是使雜質留在母液中不隨被提純物晶體一同析出；后一種情況是使雜質在熱過濾時被濾去）；

⒋選擇的溶劑沸點不宜太高，以免該溶劑在結晶和重結晶時附著在晶體表面不容易除盡；

⒌能給出較好的晶體；

⒍無毒或毒性很小，便于操作；

⒎價廉易得；

⒏適當時候可以選用混合溶劑。

?常用溶劑

用于結晶和重結晶的常用溶劑有：水、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、乙酸乙酯、氯仿、冰醋酸、二氧六環、四氯化碳、苯、石油醚等。此外，甲苯、硝基甲烷、乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亞砜等也常使用。

二甲基甲酰胺和二甲亞砜的溶解能力大，當找不到其它適用的溶劑時，可以試用。但往往不易從溶劑中析出結晶，且沸點較高，晶體上吸附的溶劑不易除去，是其缺點。

乙醚雖是常用的溶劑，但是若有其它適用的溶劑時，最好不用乙醚，因為一方面由于乙醚易燃、易爆，使用時危險性特別大，應特別小心；另一方面由于乙醚易沿壁爬行揮發而使欲純化的化學試劑在瓶壁上析出，以致影響結晶的純度。

?選擇原理

在選擇溶劑時必須了解欲純化的化學試劑的結構，因為溶質往往易溶于與其結構相近的溶劑中—“相似相溶”原理。

極性物質易溶于極性溶劑，而難溶于非極性溶劑中；相反，非極性物質易溶于非極性溶劑，而難溶于極性溶劑中。

這個溶解度的規律對實際工作有一定的指導作用。如：欲純化的化學試劑是個非極性化合物，實驗中已知其在異丙醇中的溶解度太小，異丙醇不宜作其結晶和重結晶的溶劑，這時一般不必再實驗極性更強的溶劑，如甲醇、水等，應實驗極性較小的溶劑，如丙酮、二氧六環、苯、石油醚等。適用溶劑的最終選擇，只能用試驗的方法來決定。

?混合溶劑

工作中若不能選擇出一種單一的溶劑對欲純化的化學試劑進行結晶和重結晶，則可應用混合溶劑。

混合溶劑一般是由兩種可以以任何比例互溶的溶劑組成，其中一種溶劑較易溶解欲純化的化學試劑，另一種溶劑較難溶解欲純化的化學試劑。

一般常用的混合溶劑有：乙醇和水、乙醇和乙醚、乙醇和丙酮、乙醇和氯仿、二氧六環和水、乙醚和石油醚、氯仿和石油醚等等，最佳復合溶劑的選擇必須通過預試驗來確定。

⒈重結晶工藝應該穩定、可靠，可得到質量合格產物。優化重結晶工藝應該提高一次產率，盡量避免二次結晶。

⒉明確冷卻速度、結晶料漿的陳化時間等物理因素，控制結晶大小，質量。

⒊明確重結晶操作所需要的時間，提高重結晶設備使用效率。

⒋保持攪拌，使結晶均勻分布并促進晶體生長。

⒌常遇問題及解決方法：

重結晶存在的問題是即使多次重結晶，尤其是用同一種溶劑系統，也得不到質量合格的產物。常遇到的問題及解決辦法如下表所示：

?控制冷卻結晶過程在一定的溫度范圍內可以完全去除雜質，但因實際操作過程中攪拌，結晶器，過飽和度控制等因素，往往導致晶體聚結嚴重，包裹了少量雜質。對此可以通過改善結晶操作條件，如改善結晶體系的均勻性，更精確的將過飽和度控制在亞穩區以內等條件的控制實現更好的分離。

?一般來說，由于結晶的專一性，生長中的晶體對外來雜質具有排斥作用，但有時晶體表面也可以鍵合一定的雜質質點，特別是它與組成質點晶體構造中較為相似的，比較容易均勻進入晶體，相似性越大進入晶體越容易。

?雜質進入晶體的方式主要有兩種：1，進入晶格。2，選擇性吸附在一定的晶面上，改變晶面對介質的表面能。大多數雜質都吸附在晶面。雜質的結構與目的產品結構相近對臺階，扭折位置的吸附有效；如兩者不同，吸附僅局限于棱邊上。所以結構類似物更容易成為結晶過程中不易去除的雜質。在晶體生長過程中微量雜質可以均勻進入晶格。

?結晶過程涉及到溶質分子的去溶劑化和晶體的形成。晶體的形成需要兩種能量，一種用于形成表面，另一種用于構筑晶格。所以考察結晶溶劑對于結晶過程的影響是結晶過程研究的一個重要方面。

?在利用多次結晶才可以得到產品時，可以在不同次數的結晶時使用不同的結晶溶劑，使得在一次結晶時重點去除某些雜質，在重結晶時去除另外一些雜質，以便以較少的結晶次數得到純度較高的晶體，提高結晶效率，節約生產成本。

來源化工707。