共價藥物通過不可逆結合靶標可延長藥效并克服耐藥性，但其非選擇性共價修飾易引發脫靶毒性。傳統前藥策略雖能提升選擇性，但仍面臨活性成分提前釋放的風險。利用生物正交斷鍵反應的優勢，此前生物正交前藥策略已展示了提高非共價抑制劑的成藥性，而共價抑制劑的精準控釋尚未突破。
近日，北京化工大學的高遠教授團隊，以一個經典的抗癌共價藥物美法侖（Melphalan，Mel）為模型，提出膜定位酶促超分子組裝（on-membrane EISA）聯合生物正交激活的雙模塊策略：利用癌細胞膜過表達的堿性磷酸酶（ALP）和整聯蛋白（Integrin），誘導組裝前體在其膜表面自組裝形成四嗪（Tz）富集層，實現前藥激活位點的空間限域；Mel經生物正交基團反式環辛烯修飾后得到細胞非滲透性前藥TCO-Melphalan，須與膜表面Tz發生生物正交斷鍵反應原位釋放Mel，才能恢復LAT-1依賴的轉運途徑進入癌細胞，觸發DNA損傷及細胞凋亡。
通過這種“酶促組裝+生物正交激活”雙靶向技術，成功破解傳統化療藥物毒性強、選擇性差的難題，為腫瘤精準治療提供新方案。該治療方案顯著抑制腫瘤生長，治療效果媲美原藥，且無嚴重毒副作用；通過癌細胞膜特定酶觸發藥物靶向釋放，確保活性成分僅在腫瘤部位生效，大幅降低脫靶風險；治療組小鼠體重穩定，器官無損傷，血液毒性顯著低于現有療法，突破傳統化療“傷敵自損”困局。
總之，該生物正交前藥策略通過調控藥物跨膜，在不影響藥物效力（potency）、反應活性（reactivity）的前提下，改善了共價抑制劑的細胞選擇性（cell selectivity）。除了轉運蛋白，其他調控跨膜的方式（如親疏水變化）也顯然有望為共價抑制劑的精準化改造提供可能，未來可拓展至更多的共價抑制劑用于提高成藥性的研究。
論文信息
On-Membrane Supramolecular Assemblies Serving as Bioorthogonal Gating for Melphalan
Hanlin Xu, Qingxin Yao, Xiaoqian Hu, Debin Zheng, Chao Ren, Zhibin Ren, Yuan Gao
文章的第一作者是北京化工大學的碩士研究生徐翰林。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202502922
