Akuammiline生物堿是一類含有五環結構的單萜吲哚類生物堿家族，其代表性的結構包括aspidophylline A（1），prcrinine（2），strictamine（3）， vincorine（4）等。此類化合物表現出多種藥理活性，因此成為化學家們的合成目標。Akuammiline生物堿家族的另外兩個關鍵成員是corymine（5）和deformylcorymine（6）。最近，李超忠課題組報道了從N-硝基苯基色胺出發，經21步合成(±)-corymine，其中炔丙基克萊森重排是立體專一性構建C15-C20鍵的關鍵步驟。祖連鎖課題組報道了吲哚-3-酮經19步合成(±)-deformylcorymin的策略。然而迄今尚未有上述化合物不對稱全合成的報道。近日，中國科學院上海有機化學研究所李超忠研究員課題組報道了(+)-corymine和(?)-deformylcorymine的對映選擇性全合成。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.0c00302）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
(+)-Corymine的逆合成分析如Scheme 1所示。Corymine的四氫吡喃環可以通過酮7的立體選擇性還原來安裝。7中氮雜環庚烷結構可由烯酮8經立體選擇性的鎳介導的立體專一性7-endo環化構建。吡咯烷基和環己烯基骨架可根據亞氨基酮A的分子內親核氮-加成和丙二酸酯碳-加成建立。A中C2側鏈可由衍生自羥吲哚B的3H-吲哚-2-基三氟甲磺酸酯經Suzuki偶聯引入。最后，B中季碳手性中心可以經對映選擇性的銅催化丙二酸酯與3-溴代吲哚C加成得到。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
合成路線始于N-Ns-色胺（9）與(Z)-11,2-二溴丁-2-烯經N-烯丙基化反應得到的烯基溴化物10，其在t-BuOH-THF混合溶液中用NBS和水處理得到3-溴代吲哚11，兩步收率為95%。經過對銅催化的不對稱加成反應條件的篩選后，作者發現以以銅-雙(惡唑啉)絡合物[Cu]為催化劑，以N,N-二異丙基乙胺為堿，11與丙二酸二甲酯反應，能以65%的收率和91% ee值得到目標產物(-)-12。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
(-)-12與三氟甲磺酸酐反應生成的中間體13，其與9-(3,3-二乙氧基-丙基)-9-BBN（14）在Pd(PPh3)4催化下以54%的收率得到2-烷基化產物(-)-15（Scheme 3）。接著，(-)-15經MnO2氧化產生亞胺酮(-)-16，收率為65%。化合物(-)-16在室溫下用EtONa處理，然后將對甲硫酚直接加入至所得混合物中，即可一步構建[6.5.0]雙環骨架，并以兩種非對映異構體混合物的形式提供四環產物(-)-18，收率為66%。隨后 (-)-18在室溫下先與Meerwein試劑（Me3O·BF3）反應，然后經三甲基硅基三氟甲磺酸酯處理，一步完成了N-甲基化和EtOH消除，以72%的收率得到所需化合物(+)-8。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
合成corymine的最后關鍵步驟是七元氮雜環壬烷環的構建（Scheme 4）。經過大量條件篩選，作者發現在Ni(cod)2、NaI和Mg(OTf)2的存在下，(+)-8能以適中的收率得到環化產物(-)-7。然后作者利用KBH4立體選擇性還原(-)-7得到醇(-)-19。化合物19經碳酸銫促進的內酯化反應和DIBAL-H還原以82%的收率得到天然產物(+)-corymine（(+)-5） 。(-)-19經LiCl處理選擇性脫除一個酯基，從而以71%的收率得到單一立體異構體的(-)-deformylcorymine (-)-6。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
上述合成策略還可以擴展到其他akuammiline生物堿的全合成。Deformylcorymine與CS2及甲基碘反應生成相應的黃原酸酯，隨后經三(三甲基甲硅烷基)硅烷和AIBN處理，以82%的收率獲得(-)-10-demethoxyvincorine（(-)-20）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
(-)-7經連續的DIBAL-H還原和O-乙酰化也能順利得到(-)-3-epi-dihydrocorymine17-acetate（(-)-22，Scheme 5）。此外，(-)-7在LiCl和DMF中回流得到化學選擇性的脫酯化產物 (-)-23，其經SmI2還原導致七元碳氮鍵斷裂。所得的中間體經三乙基硅烷和BF3·Et2O進一步還原得到(-)-2(S)-cathafoline（(-)-24）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結：通過合理的路線設計，作者利用市售的N-硝基苯基色胺經11步反應即實現了akuammiline生物堿(+)-corymine和(?)-deformylcorymine的首次不對稱全合成。該路線的關鍵步驟為：（a）通過銅催化3-溴代吲哚與丙二酸酯的對映選擇性加成反應成功建立C7季碳手性中心；（b）通過親核C-和N-加成一步形成環己基和吡咯烷基環；（c）通過Ni(cod)2介導的烯基溴化物的7-endo環化以構建氮雜環庚烷環。作者還將該策略擴展至akuammiline家族中(-)-10-demethoxyvincorine（13步），(-)-2(S)-cathafoline（11步）和(-)-3-epi-dihydrocor-ymine17-acetate（12步）的全合成。
