甲基是活性生物分子中最普遍的官能團(tuán)之一，研究表明超過(guò)67%的小分子藥物中至少含有一個(gè)與碳原子結(jié)合的甲基；在生物化學(xué)領(lǐng)域中，DNA、RNA的甲基化修飾早已經(jīng)成為了眾多學(xué)者的研究熱點(diǎn)，此外，甲基在生物受體的分子識(shí)別過(guò)程中也扮演著十分重要的角色。由于甲基在藥物化學(xué)、生物化學(xué)中的諸多作用，甲基化反應(yīng)及甲基化試劑也逐漸成為有機(jī)化學(xué)的研究熱點(diǎn)。傳統(tǒng)上，甲基化反應(yīng)以親電子試劑例如CH3I、(CH3)4NCl、CF3SO3CH3等和親核有機(jī)金屬試劑例如CH3Li、CH3MgX等用作甲基源。此外，自上個(gè)世紀(jì)開(kāi)始，一些以CO2為碳源的甲基化反應(yīng)也可以在過(guò)渡金屬催化條件下進(jìn)行，而隨著研究的逐步深入，使用各種其他種類甲基化試劑的方法的研究也取得了很大進(jìn)展。
圖1. 甲基化試劑[Me2Cl][Al(OTeF5)4]的晶體結(jié)構(gòu)
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近日，德國(guó)柏林自由大學(xué)Sebastian Riedel教授報(bào)道了一種超強(qiáng)的甲基化試劑[Me2Cl][Al(OTeF5)4]（圖1），這種試劑合成較為簡(jiǎn)單，可以通過(guò)簡(jiǎn)單的“一鍋法"進(jìn)行制備。此外，這種高活性的試劑不僅可以在室溫下進(jìn)行分離，而且可以通過(guò)克級(jí)規(guī)模制備。對(duì)于該試劑的甲基化能力，作者團(tuán)隊(duì)通過(guò)P(CF3)3、PF3、MeI和MeB的甲基化反應(yīng)證實(shí)了這種試劑有著強(qiáng)于傳統(tǒng)甲基化試劑的能力。該成果以“A Very Strong Methylation Agent: [Me2Cl][Al(OTeF5)4]”為題發(fā)表于《德國(guó)應(yīng)用化學(xué)》（DOI: 10.1002/anie.201904007）。
圖2. 甲基化試劑[Me2Cl][Al(OTeF5)4]·MeCl的制備反應(yīng)
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
甲基化試劑[Me2Cl][Al(OTeF5)4]·MeCl（1·MeCl）的制備是通過(guò)反應(yīng)1進(jìn)行的。首先，五氟氧代碲酸（HOTeF5）和三乙基鋁反應(yīng)生成超強(qiáng)酸性的H[Al(OTeF5)4]，接著，強(qiáng)酸與溶劑氯甲烷反應(yīng)便可以生成甲基化試劑1·MeCl，而1·MeCl會(huì)從溶劑中沉淀出來(lái)但是仍然還有少量的溶劑，此時(shí)只需要將溶劑緩慢除去便可以得到無(wú)色的粉末產(chǎn)物。作者表示1·MeCl能在常溫下保持穩(wěn)定達(dá)數(shù)小時(shí)，而在數(shù)天內(nèi)其會(huì)由無(wú)色變?yōu)樽厣?，不過(guò)對(duì)比變色前后的核磁和紅外圖譜發(fā)現(xiàn)，變色后的1·MeCl中并沒(méi)有雜質(zhì)或者1·MeCl分解的產(chǎn)物，這表明顏色的變化似乎并不是1分解引起的。
圖3. 1分別與PF3和P(CF3)3的反應(yīng)方程式
（圖片來(lái)源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到并確定了甲基化試劑1的結(jié)構(gòu)后，作者選取了三氟化磷（PF3）和三(三氟甲基)磷(P(CF3)3)兩種氟化磷試劑作為反應(yīng)底物來(lái)檢測(cè)其甲基化能力。結(jié)果表明，P(CF3)3與1在室溫下便可以發(fā)生反應(yīng)并生成[MeP(CF3)3]+（圖3），這與之前報(bào)道的甲基化反應(yīng)體系MeF/HF/SbF5相比反應(yīng)條件更加溫和。而三氟化磷的甲基化則顯得比較特殊，作者表示，目前對(duì)于PF3甲基化的產(chǎn)物[MePF3]+的表征只有ICR質(zhì)譜，而作者以液態(tài)二氧化硫?yàn)槿軇?，在零?span style="box-sizing: border-box; padding: 0px;">10 ℃的條件下成功得到了三氟化磷的甲基化產(chǎn)物[MePF3][Al(OTeF5)4]，并成功得到了這種化合物的核磁譜圖。然而雖然產(chǎn)物可以進(jìn)行分離，但是在室溫下會(huì)快速分解變成深棕色的油狀化合物。
全文亮點(diǎn)：作者團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一種反應(yīng)活性極高的甲基化試劑，通過(guò)這種試劑成功得到了三氟化磷的甲基化產(chǎn)物并對(duì)其進(jìn)行了核磁表征。
全文作者：Sebastian Hasenstab-Riedel, Sebastian H?mmerling, Simon Steinhauer, Helmut Beckers and Günther Thiele。
