芳香化合物是廣泛應用于有機化學中的基礎原料。傳統的基于芳香化合物的轉化反應主要是芳香親電/親核取代反應。這類反應可以向芳環上引入各類官能團，但是芳環母核的芳香性一般不受影響。近年來，催化不對稱去芳構化（CADA）反應逐漸成為芳香化合物轉化的一類新模式。在去芳構化反應過程中，隨著新的化學鍵和季碳中心的建立，底物的芳香性被削弱或者喪失。去芳構化反應提供了一種從廉價易得的平面分子出發快速構建具有三維結構的復雜多環分子的新途徑。在天然產物合成和藥物化學等領域中具有潛在的應用價值。
萘酚是一類重要的芳香化合物。由于萘酚分子中含有多個潛在的碳/氧親核位點，如何控制反應的化學和區域選擇性，實現萘酚的不對稱去芳構化反應是一個極具挑戰性的課題。通常的策略是設計分子內反應，通過成環的約束來調控反應的選擇性，其缺點是底物往往不易合成。因此，發展萘酚，特別是α-萘酚的分子間不對稱去芳構化反應成為十分迫切的需要。
中國科學院上海有機化學研究所游書力研究員課題組在催化不對稱去芳構化反應方面開展了系統的研究。在前期工作中，他們發現偶氮二甲酸酯可以作為高活性親電試劑參與手性磷酸催化的β-萘酚不對稱胺化去芳構化反應（Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 647；手性Lewis酸催化的同類反應可參見Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 2356; Chem. Eur. J. 2015, 21, 17453）。受此啟發，游書力研究員課題組設計了4-位含有親核側鏈的α-萘酚底物，并在手性磷酸催化下成功實現了其與偶氮二甲酸酯的不對稱胺化去芳構化/Michael加成串聯反應（圖1）。相關研究成果發表于Nat. Commun.（DOI: 10.1038/s41467-019-11109-9）。
圖1 手性磷酸催化α-萘酚不對稱胺化去芳構化/Michael加成串聯反應
（來源：Nat. Commun.）
該反應具有良好的底物普適性（圖2）：α-萘酚的6至7-位可以鏈接多種官能團，4-位側鏈上容忍氮、氧、碳親核試劑；并能在溫和條件下以優秀的收率（最高達93%）和對映選擇性（最高達>99% ee）生成含有連續手性中心的多取代苯并環己酮類產物。該不對稱胺化去芳構化/Michael加成串聯反應還可以拓展至更具挑戰性的2,3-二取代苯酚。手性磷酸催化劑用量可降低至0.1 mol%。
進一步研究發現，在標準條件下30分鐘淬滅反應可以86%的收率和99%ee的對映體純度分離得到中間體6（圖3）。該中間體可以在-20 °C下穩定存在數周，在標準反應條件下（50 °C）需要24小時才能完全轉化為最終產物。這一結果表明，在該反應體系中不對稱胺化去芳構化步驟是非常迅速的不可逆過程，產物的立體化學也在這一步確定；而中間體6的Michael加成反應是整個反應的決速步。此外，研究人員使用DFT計算對手性磷酸催化α-萘酚與偶氮二甲酸酯不對稱胺化去芳構化步驟進行了研究，得到了可以合理解釋反應對映選擇性成因的模型（圖4）。
圖2 底物范圍考察
（來源：Nat. Commun.）
圖3 中間體6的分離
（來源：Nat. Commun.）
圖4 不對稱胺化去芳構化反應的手性誘導模型
（來源：Nat. Commun.）
綜上所述，該項研究通過手性磷酸催化首次實現了α-萘酚的對稱胺化去芳構化/Michael加成串聯反應。該反應具有良好的底物普適性和官能團兼容性，可以在溫和條件下高效合成具有連續手性中心的多取代苯并環己酮類化合物。同時，作者通過理論計算和控制實驗等手段對反應機理進行了深入的研究。
該研究工作實驗部分由夏自磊博士和徐人奇博士共同完成，理論計算部分由鄭超副研究員完成，游書力研究員和鄭超副研究員是本文的共同通訊作者。該研究工作得到了科技部、國家自然科學基金、上海市科委和中國科學院的資金資助。
