Edon Vitaku 分析了FDA在2014年前批準(zhǔn)的小分子藥物的結(jié)構(gòu)多樣性，取代片段以及含氮雜環(huán)的出現(xiàn)頻率。在1086個FDA批準(zhǔn)的小分子藥物中，640種小分子藥物含有氮雜環(huán)骨架，占比58.93%。

來源：J.Med. Chem. 2014, 54，10257

含氮雜環(huán)常見于核苷、氨基酸、糖、維生素、生物堿等天然產(chǎn)物中，屬于藥物化學(xué)家們的心頭好。在藥物分子里引入雜環(huán)結(jié)構(gòu)，對于改善藥物選擇性與利用度、脂溶性與水溶性、分子極性都有很大作用。

Edon Vitaku 指出，在藥物分子中高頻出現(xiàn)的前25位雜環(huán)中，以哌啶，吡啶，哌嗪為前三。

來源：J. Med. Chem. 2014, 54，10257

以下，我們對2015年以后FDA批準(zhǔn)上市的化學(xué)小分子藥物進(jìn)行統(tǒng)計分析。從2015年到目前為止，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的104個小分子藥物中，85%以上的含有氮雜環(huán)分子，比例升高很大。但是所含高頻雜環(huán)分子發(fā)生一定的變化，前三名分別為吡啶，吡咯烷，咪唑。

在覽博網(wǎng)上對這些高頻中間體及其衍生物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)搜索，結(jié)果顯示，以吡啶，哌啶，吡咯烷結(jié)構(gòu)最為豐富，數(shù)據(jù)量最大，如下圖所示。

合成化學(xué)家往往容易忽視所合成的分子的結(jié)構(gòu)參數(shù)，而這些參數(shù)對藥物化學(xué)家來說又十分重要。Pfizer資深藥物化學(xué)家克里斯多夫·里賓斯基，在1997年提出的篩選類藥分子的五條基本法則，一直以來被用于對化合物庫的初篩，以期摒除那些不適合成為藥物的分子，縮小篩選的范圍并降低藥物研發(fā)成本。這個規(guī)則在長期的實踐過程中，藥物化學(xué)家們對RO5作出簡化與修正，形成“RO5”和“RO3”。

RO5 規(guī)則

1.分子量小于500道爾頓；

2.氫鍵給體 (包括羥基、氨基等)的數(shù)量不超過5個；

3.氫鍵受體的數(shù)量不超過10個；

4.脂水分配系數(shù)的對數(shù)值（logP）在-2到5之間；

5.可旋轉(zhuǎn)鍵的數(shù)量不超過10個；

由此可以看出，無論藥物化學(xué)家采用什么樣的規(guī)則來設(shè)計分子，這些分子參數(shù)對他們選用中間體有著重要的參考意義。因而合成化學(xué)家在設(shè)計產(chǎn)品線時，需要對這些參數(shù)做些關(guān)注，把基礎(chǔ)的化工產(chǎn)品，進(jìn)行1-2步反應(yīng)的衍生，就能給藥物研發(fā)提供豐富可供選擇的中間體，加快藥物研發(fā)，實現(xiàn)產(chǎn)品價值。

目前，市場上提供醫(yī)藥中間體的實驗室，大多數(shù)都是化學(xué)合成背景很豐富的化學(xué)家組成，對于產(chǎn)品的開發(fā)，往往都是以客戶需求來定制產(chǎn)品。導(dǎo)致很多新結(jié)構(gòu)在市場上有需求時，沒有現(xiàn)貨供應(yīng)。而對于需求的藥物化學(xué)家來說，都希望在有需求的時候這些產(chǎn)品都有現(xiàn)貨。

為了減少這種供需的矛盾，如果我們的合成化學(xué)家多了解些藥物化學(xué)家設(shè)計分子規(guī)則，同時注重這些分子的化學(xué)參數(shù)(如分子中氫供體數(shù)，氫受體數(shù)，旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)等)，分子反應(yīng)位點，就可以做到提前為藥物化學(xué)家準(zhǔn)備好豐富多樣的中間體。