有機合成及工藝研發中的化合物純化手段
有機合成中基本的純化手段：
1. TLC簡單確認后過柱子。
1.1 對于過柱子，不要局限于初級的PE/EtOAc、DCM/MeOH。要善于去嘗試其他溶劑。
1.2 對于極性相差不大的分離，可以嘗試換一換展開體系，比如PE/EtOAc體系兩個點挨的很近，換一下DCM/MeOH等其他體系可能就分的比較開，容易過柱了。
1.3 對于PE/EtOAc溶解度不好的化合物過柱子，可以選擇PE/DCM/EtOAc或加入其他易溶溶劑，會比較好過一點。最近過一個含有異構體的化合物，就是溶解度不好，使用的三相體系，就容易了很多。
1.4 當然也可以過柱后打漿一下，也很不錯的選擇。
2. 對于少量較難分離的，可以爬大板。對于難以分離的，可以選擇三相體系，效果真的很好的。
3. HPLC(特別是10分鐘甚至30分鐘的)很接近的，過柱、爬板也難以分離的，可以嘗試Flash柱，截取純度高的峰。
3.1要注意所用的溶劑體系，一般來說，對于含有堿性基團的化合物，選擇堿性體系或者中性體系(NH3`H2O)；含有酸性基團的，選擇酸性體系或中性體系(TFA)。當然可以根據實際情況，小試一針看看情況。
3.2對于酸性體系，最后需要稍微調節pH，除掉TFA。特別對于需要交貨，核磁有要求的。
4. 若自己過flash柱子過不開，可以過prep-HPLC分離。
5. 異構體級難以分離的物質，可采用SFC分離。
工藝研發常用的純化方法：結晶和重結晶
結晶是一種技術，也是一門藝術。
首先科普一下兩個概念：
(1) 晶型和晶癖：晶型是指物質的內部不同結構，分子排列，晶癖是指物質的外部形貌。
請不要再看見白色顆粒狀固體或者針狀晶體等就說這個晶型真好了，這真不一定，這只能說長得好看。晶型的檢測手段是XRPD等。
XRPD表示看不太懂，感覺貌似就是純凈又有一定粒度分布的晶體。兩次測量粒度分布基本差不多，大概就可以說著兩批是同一晶型。
(2) 結晶(crystallization)和重結晶(recrystallization)：結晶是指溶質從溶液里面析出來的過程。重結晶指的是先把固體溶解在溶劑中，再析出來的過程。前者可以是一個油狀物通過結晶得到了固體，后者一定是固體得到更純的固體。
注：個人對著兩個概念的理解，不知道是否有錯誤理解。有點強迫癥，沒辦法。
1. 古典重結晶：
溶質在一種溶劑中加熱到沸點附近，溶解飽和狀態，降溫析晶。
1.1 這個方法是最基本，最容易操作的方法。若能解決問題，再好不過了。
這個方法重要的是選擇什么溶劑。有條件的可以先測一下常用一些溶劑的溶解度(室溫就行)。沒條件沒時間的就只能根據自己經驗選了。一般情況肯定是選擇那個中等溶解度(室溫下)的溶劑。
1.2 前段時間做一個化合物，帶有約5%異構體的（純度不算異構體約91%左右，30min柱子，異構體9.7min，產品10.6min）。就是采用的IPAc，約0.5V到0.8V，加熱到70-80度附近，就能全溶，之后降溫至30度左右，加入晶種，繼續降溫至20度左右，攪拌析晶。最后拿到99%+的單一構型純品。時間限制，沒有做詳細數據研究。比如具體多少體積溶劑最佳，溫度多少度最佳，純度高，收率又高。
1.3 選擇什么溶劑，感覺是難點，因為溶劑太多了。性質不同，結果千變萬化。 大家有空不防都把自己做過的重結晶提純的化合物整理一下，我們資源共享（當然為了行業IP保護，可以簡化化合物結構）。
1.4 后續會在這一節插入具體案例，希望大家都能貢獻自己的力量。
2. 一般的打漿：
此操作最為普遍。
2.1對于藥化合成，不太計較收率的，可以用溶解度稍好點的，以除去大量雜質和色素為目的。比如過柱子完畢，過的不是很純，可以加點比如PE/EtOAc等（根據化合物情況選擇）打漿，可以打掉一些雜質或者色素。
2.2對于工藝研發，需要關注收率。所以打漿的溶劑一般都是溶解度比較差的溶劑，比如水、正庚烷（工業上盡量不要用正庚烷打漿，因為打漿完需要過濾，工廠一般都是壓濾、甩濾等操作，太危險，會炸的）等，以除去主要的超標的雜質為目的。如之前做過一個生產項目，中間用到了調酸，調堿方法純化。最后用水打漿，除掉了很多無機鹽（關鍵中間體有ROI要求的）和大極性雜質。
3. 超聲逼晶法：
這個名字是我獨創的，哈哈，反正沒有搜到一樣的名字。
類似于打漿和結晶，但是借助超聲波，可以更好的迫使目標溶質析晶，一般的打漿方法不能實現結晶時，可以嘗試超聲逼晶法。
3.1曾經在學校做過一個化合物工藝研發。是一個硝基還原(以后會有詳細的關于還原的總結)的反應。反應完畢后，濃縮得到的是油狀物，即便后期做到雜質較少的時候，而且會有很多色素。產品易溶于DCM/THF等溶劑，難溶于PE、Heptane等，中等溶于EtOAc。所以選擇了約1V的EtOAc作為正向溶劑，在超聲環境下迫使目標油狀物全溶，加入反向溶劑PE(1-2V)，繼續超聲，約1-3min，白色固體從溶劑中析出。過濾拿到了純度99%+的產品。其實此法類似于一般的結晶，只是超聲環境可能更利于分子運動、碰撞析出。具體機理與微觀事實，沒有條件也沒有時間去研究了。而且，在這種操作下，我發現晶癖是改變了，不知道晶型會不會也變了。有興趣的，可以去研究一下這個方法，研究一下晶型，感覺跟一般的結晶法得到的產品晶型可能是變了。不同晶型，藥效不一樣，說不定可以成為一個課題了。
3.2鑒于上述方法，在其他化合物純化中，也表現出良好的純化效果。在一個終產物合成中，我們拿到的產品總是淡黃色，而且外觀晶癖不好看。包括后來買的樣品，也是剛到99%或98%的淡黃色化合物。經過超聲逼晶法處理，拿到了晶癖很好的白色固體產品，我描述不來那到底是什么固體，反正比較好看。純度也達到99%+。不過有兩個單雜還是沒有達到要求，當時要求是低于0.1%。
4. 加晶種結晶法：
4.1 首先測試目標溶質的溶解度，常用溶劑如：n-Heptane、n-Hexane、MTBE、Toluene、IPAc、DCM、DCE、THF、MeCN、MeOH、EtOH、IPA、NMP、水等。
4.2 一般選取溶解度中等的溶劑作為正向溶劑和一個不良溶劑作為反向溶劑作為結晶體系。根據溶解度加入相應體積數的正向溶劑，之后滴加一定體積數的反向溶劑(根據具體情況)，加入晶種并攪拌一定時間，之后繼續滴加不良溶劑，加入不良溶劑的量可以根據析晶程度和上清液殘留來決定。
注：1. 滴加反向溶劑一定要小心，對于容易析晶的，一定要慢，防止曝析，以使純度達不到，或者工業生產出現問題。
2. 結晶有時候受溫度影響，一般可以降溫，比如低于室溫(10度以下）。
4.3 對于測試溶解度，還可以測試混合溶劑的溶解度。這種情況一般用于產品的高純度需求，某雜質很小量，但是仍然不滿足需要的時候。可以測試混合溶劑溶解度(這種東西，有點復雜，后續等我研究研究再講給你們聽)，跟蹤固體和上清液中產品和雜質的變化情況，找到合適的混合溶劑和所用比例。
此法比較依賴分析儀器，所以適合條件好的地方。
5. 調酸調堿法
此法是有一定特殊性，要根據目標化合物結構，從合成方法上動刀，設計反應，用堿用酸使其形成鹽或者游離態等。后處理使用反著調的方法，使產物從反應體系或者溶劑中析出來。
5.1 之前做一個需要接一個磺酰胺基的結構，就是用氯磺酸，上一個磺酸氯，再滴加氨水成磺酰胺（此處已經從體系中析出來，可是有很多雜質和中間態）。滴加50%氫氧化鈉溶液，不僅使一個中間態繼續轉化為產品，還使得體系澄清。再用2N檸檬酸溶液調節pH至10左右（研發摸索的臨界點），產品析出，再用水打漿。最后得到合格的產品。
5.2 當然也可以是對產物直接成鹽酸鹽或者其他鹽，溶解后，再度調堿來純化。
5.3常用的酸堿：氫氧化鈉調堿，再用鹽酸、檸檬酸、磷酸二氫鈉等調酸析晶這塊接觸的少，希望大家補充總結。
