12月5日，國際頂尖雜志《Science》在線報(bào)道了北京大學(xué)焦寧團(tuán)隊(duì)開發(fā)的綠色Schmidt反應(yīng)新策略：利用三氟甲酸酐，甲酸和乙酸激活大宗化學(xué)品硝基甲烷，在Schmidt反應(yīng)中代替疊氮化物，充當(dāng)?shù)w合成酰胺和腈。2015級博士研究生劉建忠為該論文的第一作者（Science，2019，DOI：10.1126/science.aay9501）。
Schmidt反應(yīng)是將羧酸與等物質(zhì)的量的疊氮酸（HN3）在惰性溶劑中用硫酸作縮合劑進(jìn)行縮合，然后在無機(jī)酸的作用下，使酰基疊氮分解，重排，最后水解為一級胺的反應(yīng)。近百年來，施密特反應(yīng)一直是一種高效且被廣泛使用的從醛和酮制備酰胺和腈的方法。但是，其應(yīng)用常常需要使用揮發(fā)性，潛在爆炸性和高毒性的疊氮化物試劑。盡管長期以來化學(xué)家一直在尋找疊氮酸的替代方法，但疊氮化物的使用仍然很普遍。
經(jīng)典Schmidt反應(yīng)及其機(jī)理
由于硝基的強(qiáng)吸電子性，硝基甲烷經(jīng)常被用作碳親核試劑，如交叉脫氫偶聯(lián)（CDC）反應(yīng)和邁克爾加成反應(yīng)。相反，硝基甲烷作為氮供體的反應(yīng)性卻幾乎沒有被開發(fā)。據(jù)報(bào)道，親電性硝酰基（HNO）可以通過Nef過程生成，但由于其快速的二聚作用產(chǎn)生惰性N2O和被O2氧化，相當(dāng)不穩(wěn)定，因此限制了它的廣泛應(yīng)用。焦寧教授團(tuán)隊(duì)假設(shè)級聯(lián)的還原激活序列可以將硝化物種（HNO）還原為羥胺衍生物（NH2OR），它比HNO更具還原性，有助于縮合反應(yīng)和隨后的Schmidt型反應(yīng)重排過程（圖1C）。因此，這種級聯(lián)活化策略將使簡單的大量硝基甲烷成為類似于疊氮化物的氮供體，但危害卻相對較小。
圖1（A）傳統(tǒng)的以疊氮化物為限制劑的施密特反應(yīng)的長期缺點(diǎn)（B）硝基甲烷的反應(yīng)模式（C）級聯(lián)活化策略將硝基甲烷活化為具有Schmidt型反應(yīng)性的氧化態(tài)可匹配物質(zhì)（D）將醛，酮和炔烴直接硝化，以及用硝基甲烷對烷基芳烴進(jìn)行需氧氧化。
經(jīng)過廣泛的篩選，作者實(shí)現(xiàn)了硝基甲烷與三氟甲磺酸酐(Tf2O)和甲酸(HCOOH)串聯(lián)活化的目標(biāo)反應(yīng)性，以70%的產(chǎn)率觀察到目標(biāo)酰胺產(chǎn)物。底物拓展顯示反應(yīng)具有非常廣泛的官能團(tuán)容忍性和底物適用性（圖2）。
圖2 酮和醛衍生物的底物范圍（A）篩選用于硝基甲烷活化的活化劑和還原劑。（B）酮的底物范圍。（C）醛的底物范圍。
大量的末端炔烴通過原位水合反應(yīng)生成酮也可以有效地轉(zhuǎn)化為酰胺類產(chǎn)品。大宗商品烷基芳烴通過Co / NHPI / O2氧化系統(tǒng)在原位生成相應(yīng)的酮和醛，各種乙苯和甲基苯衍生物可通過與O2一鍋反應(yīng)生成酰胺。既不需要純化也需不分離氧化中間體，這顯示了該方案的工業(yè)應(yīng)用潛力。
該方案在藥物和生物活性分子的后期修飾中也有廣泛用途。麝香內(nèi)酯（99），胡椒基醛（104），嘌呤衍生物（109）和二元醇配體（108）也被有效地改性。美他沙酮中的甲基也可以通過串聯(lián)氧化和氮化序列轉(zhuǎn)化成酰胺基。多種耐受的官能團(tuán)進(jìn)一步證明了該方案的溫和性和實(shí)用性。ε-己內(nèi)酰胺（CPL），尼龍6的單體，也可以使用此開發(fā)方法從環(huán)己酮高效合成。在常規(guī)的后處理步驟中，無需柱色譜法，通過直接重結(jié)晶分離出產(chǎn)物（圖3E）。通過該方案也容易制備具有挑戰(zhàn)性的大環(huán)內(nèi)酰胺84。此外，長鏈脂族酮120和7元環(huán)酮122也與該轉(zhuǎn)化相容。
圖3進(jìn)一步底物拓展（A）炔烴的底物范圍。（B）簡單烷基芳烴的氮化（C）藥物或生物活性分子的后期修飾。（D）與枯烯和環(huán)己基苯的克級反應(yīng)。（E）由環(huán)酮合成ε-己內(nèi)酰胺（CPL）和大環(huán)內(nèi)酰胺。
作者指出，硝基的烷基取代基是該轉(zhuǎn)化所必需的：當(dāng)硝基甲烷被硝基苯代替時(shí)，反應(yīng)沒有進(jìn)行。烷基的反應(yīng)性順序?yàn)椋翰?/span>>叔碳>仲碳。測得的KH / KD動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）= 3.6表明，硝基甲烷的C（sp3）-H鍵裂解可能參與反應(yīng)的決速步驟（圖4B））。進(jìn)一步研究1 H NMR光譜表明，第二活化步驟需要HCOOH。為了確定反應(yīng)中實(shí)際活性N供體物種，作者進(jìn)行了HRMS捕獲實(shí)驗(yàn)。通過HRMS檢測到乙酰化羥胺（NH2OAc）中間體及其鹽（NH2OAc·HOTf）。進(jìn)一步的對照實(shí)驗(yàn)表明，這些可以作為該系統(tǒng)的實(shí)際氮供體。同時(shí)，這些結(jié)果表明，AcOH在該轉(zhuǎn)化中也至關(guān)重要，不僅起溶劑的作用，而且還起試劑的作用。
最后作者提出了反應(yīng)可能的機(jī)理。最初，硝基甲烷被Tf2O 活化，形成高親電亞胺類II。隨后，中間II與H2O形式半縮醛中間體III，然后經(jīng)歷分子內(nèi)CN鍵斷裂釋放HCHO和IV。 IV消除HOTf后形成活性物種HNO V。最后，HCOOH選擇性地還原了HNO物種的高氧化態(tài)，從而生成了一種活性N-給體物種VI。通過使用HCOOH作為具有中等還原能力的還原劑，可以抑制過度還原。然后，起始原料可能與活性VI通過相應(yīng)肟VII的快速貝克曼型重排反應(yīng)形成最終產(chǎn)物（圖4C）。
總之，焦寧教授團(tuán)隊(duì)通過級聯(lián)活化策略，以大宗化學(xué)品硝基甲烷替代危險(xiǎn)的疊氮類反應(yīng)物用作施密特反應(yīng)的氮供體合成酰胺和腈，底物范圍更廣泛，可用于更多化學(xué)藥品的合成與開發(fā)。
焦寧教授簡介
焦寧教授長期致力于發(fā)現(xiàn)廉價(jià)、簡潔、高效、綠色的化學(xué)藥物及其中間體合成新方法，服務(wù)于新型、多樣性化合物庫的簡單、高效構(gòu)建，以及藥物和天然產(chǎn)物的后期修飾和新藥發(fā)現(xiàn)，提出碳?xì)浠衔锏牡戏磻?yīng)策略，突破氧氣活化及利用瓶頸，通過氮合反應(yīng)、氧合反應(yīng)實(shí)現(xiàn)藥物活性中間體的綠色、高效合成及修飾，取得了多項(xiàng)創(chuàng)新性成果。獲批發(fā)明專利9項(xiàng)；以責(zé)任作者在國際高水平期刊發(fā)表論文150余篇，論文累積他引9200余次，h因子57，受到國內(nèi)外廣泛關(guān)注，并受邀在國際著名的Gordon Conference（戈登會議）等國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議做邀請報(bào)告70余次。先后Roche Chinese Young Investigator Award（2014）、中國均相催化青年獎(jiǎng)（2013）、Thieme Journal Award（2013）、中國藥學(xué)會青年藥物化學(xué)獎(jiǎng)、和中國化學(xué)會青年化學(xué)獎(jiǎng)等多項(xiàng)資助和獎(jiǎng)勵(lì)，2015年入選英國皇家化學(xué)會會士。自2011以來，先后任Chin. J. Chem.副主編、中國化學(xué)會公共安全化學(xué)專業(yè)委員會委員、中國藥學(xué)、Sci. Rep.、Nat. Prod. against Cancer、和Heterocycl. Commun.等雜志編委。先后獲得中組部青年拔尖人才（2012）、國家杰出青年基金（2013）、教育部“長江學(xué)者”特聘教授（2015）、科技部-中青年科技創(chuàng)新領(lǐng)軍人才（2016）、“百千萬人才工程”國家級人選（2017）、有突出貢獻(xiàn)中青年專家（2017）等多項(xiàng)學(xué)術(shù)榮譽(yù)。
焦寧教授和第一作者劉建忠博士
