分享一篇發(fā)表在Nat. Chem. Biol.上的文章，題目為“Tegavivint triggers TECR-dependent nonapoptotic cancer cell death”，通訊作者是來(lái)自斯坦福大學(xué)生物學(xué)系的Scott J. Dixon教授，研究方向是細(xì)胞內(nèi)代謝和細(xì)胞死亡之間的相互作用。這篇文章中，作者發(fā)現(xiàn)小分子藥物Tegavivint可以誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生一種脂質(zhì)依賴性非凋亡細(xì)胞死亡。
Tegavivint是一種已經(jīng)進(jìn)入多種適應(yīng)癥臨床試驗(yàn)的候選藥物，具有治療多種癌癥的潛力。有文獻(xiàn)報(bào)道Tegavivint可以誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，而與其結(jié)構(gòu)相似的具有肟類官能團(tuán)的CIL56和FIN56則分別被報(bào)道誘導(dǎo)一種非常規(guī)的非凋亡細(xì)胞死亡和鐵死亡。由于上述結(jié)果是從使用不同模型和方法的獨(dú)立研究中獲得的，因此作者希望直接比較Tegavivint、CIL56和FIN56在同一模型中的致死機(jī)制。
通過(guò)觀察化合物處理后的細(xì)胞形態(tài)、檢測(cè)細(xì)胞中cleaved caspase-3的累積和化合物對(duì)GPX4功能的抑制、使用化合物處理ZDHHC5 KO細(xì)胞等實(shí)驗(yàn)，作者確定CIL56和Tegavivint觸發(fā)了相似的細(xì)胞死亡表型，該死亡表型與細(xì)胞凋亡和鐵死亡不同，并且這種死亡模式與壞死性凋亡和焦亡無(wú)關(guān)。
為了進(jìn)一步確定CIL56和Tegavivint誘導(dǎo)的致死機(jī)制，作者進(jìn)行了全基因組CRISPR-Cas9篩選，結(jié)合此前的兩次遺傳篩選結(jié)果，作者關(guān)注到脂質(zhì)代謝基因TECR。通過(guò)敲除回補(bǔ)等實(shí)驗(yàn)，作者確定CIL56和Tegavivint誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡依賴于TECR。
考慮到TECR在棕櫚酸合成代謝途徑中催化反式-2-十六碳烯酰輔酶A合成棕櫚酰輔酶A，作者通過(guò)在培養(yǎng)基中添加棕櫚酸等實(shí)驗(yàn)確定，棕櫚酰輔酶A對(duì)于促進(jìn)CIL56和Tegavivint誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡至關(guān)重要，而2-溴棕櫚酸在被代謝為2-溴棕櫚酰輔酶A后作為棕櫚酰輔酶A的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可以抑制這種細(xì)胞死亡。
最后，作者發(fā)現(xiàn)Tegavivint具有廣譜抗癌活性，并且與其他靶向棕櫚酸代謝的候選藥物聯(lián)用可以觀察到更高的致死率。
總的來(lái)說(shuō)，這篇文章中作者報(bào)道了一種由Tegavivint和CIL56誘導(dǎo)的與TECR和棕櫚酸代謝相關(guān)的細(xì)胞死亡方式，作者將其稱為脂質(zhì)依賴性壞死（Lipid-Dependent Necrosis，LiDN）。
本文作者：LCX
責(zé)任編輯：LZ
DOI：10.1038/s41589-025-01913-4
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41589-025-01913-4
