C-N鍵的形成途徑主要包括:酰胺的縮合、N-烷基化、還原胺化和過渡金屬催化的SNAr(親核芳香取代)反應等。其中SNAr反應是由芳基鹵化物制備芳香胺的重要合成方法,由于芳香胺是重要的藥效團,與烷基胺相比具有不同的物理化學性質,因此SNAr反應在藥物合成中的應用非常廣泛。

對于過渡金屬催化的C-N交叉偶聯反應有兩種主要途徑:a)典型的(親電性-親核性),代表性的例子Buchwald?Hartwig和Ullmann?Goldberg反應;b)氧化的(親核性-親核性),代表性例子Chan?Lam反應。

Chan-Lam胺化反應使用銅鹽作為催化劑,可在室溫,弱堿性環境及空氣氛圍下,芳基硼酸和胺發生交叉偶聯反應。Chan-Lam胺化提供了一種溫和、簡便和廉價的C-N鍵形成途徑,是一種替代其他過渡金屬催化的互補方法。
下面介紹一些Chan-Lam反應在新藥合成方面的案例:

琥珀酸-細胞色素C還原酶(SCR)抑制劑的篩選和合成中,可通過Chan?Lam胺化反應制備一系列的活性化合物。

類似的,維甲酸4-羥化酶抑制劑(CYP26)的制備,可通過苯胺衍生物和吡啶硼酸類中間體,在Chan?Lam胺化反應條件下進行交叉偶聯反應。

上面兩個例子的底物都是伯胺和芳基硼酸進行偶聯對接,對于N-雜環的仲胺,Chan?Lam胺化反應也是適用的。例如哌啶衍生物的芳基化反應,是合成神經肽Y(NPY)Y5受體拮抗劑的重要反應步驟;此外氮雜環丙烷的芳基化同樣可以通過Chan?Lam胺化反應來完成。

除了胺基以外,酰胺也適用于 Chan?Lam胺化反應,例如伯酰胺可以與烷基硼酸在銅鹽催化作用下,反應生成一系列的仲酰胺。

類似的,三氮唑衍生物中的仲酰胺,在典型的Chan?Lam反應條件下,可以與芳基硼酸進行交叉偶聯反應。







