眾所周知，將氟代烷基引入雜芳烴通常會對其物理、化學(xué)和生物學(xué)性質(zhì)產(chǎn)生顯著影響。因此，含氟雜芳烴在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域引起了越來越多的關(guān)注。其中，二氟甲基被認(rèn)為是良好的親脂性和代謝穩(wěn)定的氫鍵供體。二氟甲基化的雜芳烴，如噻唑煙酸（除草劑）、地拉考昔（抗炎藥）已被證明具有顯著的生物活性。傳統(tǒng)的二氟甲基化雜芳烴合成方法主要包括雜芳香醛的脫氧氟化、芐基C-H鍵的二氟化、從含二氟甲基的結(jié)構(gòu)單元構(gòu)建雜芳族體系等。最近，過渡金屬協(xié)助的雜芳族化合物（鹵素、硼酸、鋅試劑、重氮鹽）的二氟甲基化也取得了許多進(jìn)展，但是這些方法依然依賴于預(yù)功能化的底物。2012年，Baran及其同事報(bào)道了自由基介導(dǎo)的雜芳烴與Zn(SO2CF2H)2的直接C-H二氟甲基化（Scheme 1a）。最近，Maruoka和 Nielsen分別報(bào)道了使用ArI(OCOCF2H)2或CF2HCO2H作為二氟甲基源的雜芳烴二氟甲基化反應(yīng)（Scheme 1b和1c）。然而，這些反應(yīng)主要集中在含N雜環(huán)上（吡啶、吡咯、嘧啶、吡嗪，嘌呤等），而且區(qū)域選擇性不高。因此，開發(fā)含O或S雜芳烴的C-H鍵區(qū)域選擇性二氟甲基化具有重要意義。
通常，過渡金屬協(xié)助的C-H官能化首先涉及金屬中間體的形成，然后是與親電或親核試劑的偶聯(lián)反應(yīng)。而過渡金屬協(xié)助的C-H鍵二氟甲基化仍未報(bào)道（Scheme 1d和1e）。其挑戰(zhàn)性在于：（1）缺乏實(shí)用的具有親電性的二氟甲基化試劑；（2）CF2H-陰離子的相對不穩(wěn)定性導(dǎo)致金屬中間體與親核性的二氟甲基化試劑間的轉(zhuǎn)移金屬化變得困難。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
近日，中國科學(xué)院上海有機(jī)所卿鳳翎研究員課題組首次實(shí)現(xiàn)了TMSCF2H和銅鹽原位形成的[CuCF2H]與雜芳烴的氧化性C-H二氟甲基化反應(yīng)。該反應(yīng)可以方便地合成一些自由基反應(yīng)難以合成的含N、O、S的二氟甲基化雜芳烴，且具有良好的區(qū)域選擇性。相關(guān)研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b08135）。
首先，作者以5-(4-(叔丁基)苯基)惡唑（1a）為模型底物對二氟甲基化的反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化（Table 1）。當(dāng)1a與TMSCF2H（3當(dāng)量）、t-BuOK（4.5當(dāng)量）、CuCN（3當(dāng)量）、PQ（9,10-菲醌，1.8當(dāng)量）在NMP中室溫反應(yīng)6小時后，可以89%的產(chǎn)率得到目標(biāo)產(chǎn)物2a（entry 16）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
緊接著，作者考察了惡唑二氟甲基化的范圍（Table 2）。烷基、甲氧基、甲硫基、二甲氨基、鹵原子、三氟甲基、硝基和氰基等取代基在該反應(yīng)條件下均可以耐受。另外，帶有雜芳環(huán)的惡唑（1m-o）也可以良好的產(chǎn)率和優(yōu)良的化學(xué)選擇性進(jìn)行該轉(zhuǎn)化。除芳基取代的惡唑外，烯基和烷基取代的惡唑（1p和1q）也可用于該反應(yīng)。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者發(fā)現(xiàn)，該氧化性C-H二氟甲基化可延伸至其它雜芳烴，包括噻唑、咪唑、1,3,4-惡二唑、苯并[d]惡唑、苯并[d]噻唑、苯并[b]噻吩、吡啶和噻吩（Table 3）。而且CF2H基團(tuán)區(qū)域選擇性地連接到雜芳環(huán)中酸性更強(qiáng)的碳上。該方法也適用于生物相關(guān)化合物的后期C-H二氟甲基化。例如，將噻苯達(dá)唑（殺真菌劑和殺寄生蟲劑）衍生物11轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物21。此外，Neosalvianen（從丹參中分離的天然產(chǎn)物）類似物12也可發(fā)生該氧化二氟甲基化反應(yīng)，得到化合物22。其他類型的雜芳烴（包括咖啡因、嘧啶和1,3,5-三嗪）僅獲得痕量的所需產(chǎn)物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了進(jìn)一步理解反應(yīng)的范圍和限制，作者將該反應(yīng)與Baran的自由基二氟甲基化反應(yīng)進(jìn)行了比較（Scheme 2）。在氧化性C-H二氟甲基化反應(yīng)條件下，具有幾個潛在反應(yīng)位點(diǎn)的噻唑并[5,4-c]吡啶（23）和5-(喹喔啉-6-基)惡唑（24）的二氟甲基化僅發(fā)生在酸性更強(qiáng)的唑環(huán)上。而化合物23和24發(fā)生自由基二氟甲基化得到產(chǎn)物27和28，其中CF2H基團(tuán)連接在與氮原子相鄰的較為缺電子的碳上。這些結(jié)果清楚地證明了氧化性二氟甲基化和自由基二氟甲基化反應(yīng)的互補(bǔ)性和正交性。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了深入了解氧化性C-H二氟甲基化的反應(yīng)機(jī)理，作者用等量的化合物8和29進(jìn)行競爭反應(yīng)（Scheme 3a）。8的二氟甲基化僅得到產(chǎn)物18，而酸性較弱的底物29沒有觀察到轉(zhuǎn)化。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，雜芳烴的酸性C-H鍵與堿的去質(zhì)子化對氧化性二氟甲基化至關(guān)重要。此外，底物的添加順序對于該反應(yīng)至關(guān)重要。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)程序，TMSCF2H、1a和PQ必須按順序加入到t-BuOK和CuCN的混合物中。如果在TMSCF2H之前加入1a，則僅觀察到痕量的2a。這些結(jié)果證明反應(yīng)必須首先產(chǎn)生二氟甲基銅復(fù)合物。最后，1a與分離出的(IPR)Cu(CF2H)進(jìn)行氧化偶聯(lián)反應(yīng)未能得到所需產(chǎn)物2a，可能是因?yàn)榇篌w積的IPr配體導(dǎo)致CuCF2H失活。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
基于上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)報(bào)道，作者提出了初步的反應(yīng)機(jī)理（Scheme 4）。首先，t-BuOK和CuCN處理TMSCF2H得到CuCF2H和Cu(CF2H)2-。然后，雜芳烴發(fā)生去質(zhì)子化和轉(zhuǎn)移金屬化得到中間體A。最后，A經(jīng)PQ氧化和還原消除得到所需產(chǎn)物。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
結(jié)語：中國科學(xué)院上海有機(jī)所卿鳳翎研究員課題組開發(fā)了銅介導(dǎo)的各種雜芳烴的氧化性C-H二氟甲基化，適用底物包括惡唑、噻唑，咪唑、1,3,4-惡二唑、苯并[d]惡唑、苯并[d]噻唑、苯并[b]噻吩、吡啶，噻吩和噻唑并[5,4-c]吡啶。該方案提供了一種選擇性合成二氟甲基化雜芳烴的新方法。
