▲第一作者：張正兵；通訊作者：夏紀寶、余志祥
通訊單位：中國科學院蘭州化學物理研究所蘇州研究院羰基合成與選擇氧化國家重點實驗室；北京大學化學與分子工程學院生物有機與分子工程教育部重點實驗室北京分子科學國家研究中心；中國科學院大學
論文DOI：10.1021/acscatal.0c01000
一個“陰差陽錯”，發現了一個Lewis堿催化弱活化聯烯的分子內的胺-酰化反應，這是第一例弱活化聯烯的Lewis堿催化（也稱親核催化）反應。以價格便宜、易得的DMAP（N,N-二甲基-4-胺基吡啶）作為催化劑，實現了以親核催化弱活化聯烯啟動反應并促進酰胺C-N斷裂的胺-?；磻?，這個方法得到的產物是一類具有潛在生物活性的2-甲基-3-?；胚峄衔?。通過理論研究和大量的驗證實驗，對反應的機理有了一個比較充分的理解。聯烯是一種具有1,2-二烯基團的三碳官能團，是構建具有生物活性和重要工業復雜分子的合成前體。作為重要的合成子，目前催化聯烯的反應模式有兩種：一種是金屬催化，如鈀、銠、釕、金、鉑等；另一種是Lewis堿催化，也叫親核催化（Scheme 1）。如今，對聯烯的金屬催化，人們做了深入的研究，并取得了一系列研究成果。這種催化模式主要是聯烯與金屬催化劑形成π-烯丙基金屬中間體。對于Lewis堿活化聯烯的報道，到目前為止也很多（Acc. Chem. Res. 2001, 34, 535； Chem. Rev. 2018, 118, 9344；Chem. Rev. 2018, 118, 10049），這種催化模式主要是通過Lewis堿對聯烯中間碳的親核加成形成兩性離子中間體開始。自Lewis堿活化聯烯的催化模式被發現以來，已經不計其數的催化反應已經被發展，但是這些催化反應都存在著一個共同的問題：僅僅是聯烯上帶有吸電子基團的活化聯烯才能實現，而對于不帶吸電子基團的非活化或者弱活化聯烯不能實現Lewis堿催化。有史以來，只有一例關于弱活化聯烯Lewis堿活化的當量反應。即三丁基膦與苯基聯烯當量反應得到一個磷酰環丙烷化合物。實際上，我們課題組一直在致力于惰性鍵的活化轉化，SP2雜化的C-N鍵的催化轉化是我們課題研究的方向之一，并取得了一定的研究成果（Org. Lett. 2019, 21, 1226?1231）。盡管先前對酰胺C-N鍵的催化轉化的研究已經很多（包括過渡金屬催合和非金屬催化）（Chem. Eur. J. 2019, 25, 2663；Chem. Rec. 2020, DOI: 10.1002/tcr.201900072；Nat. Commun. 2018, 9 , 4165），但是這些報道中都存在一個共性的問題：酰胺C-N鍵斷裂以后會產生胺基部分的副產物，致使反應的原子經濟性很低。雖然一些報道的胺-?；磻梢员苊膺@個問題，但是這類方法還是非常的少，還需要我們進一步的研究和補充（Scheme 2）。▲Scheme 2. 酰胺C-N鍵斷裂構建新化合物的兩種反應類型
我于2017年作為一名博士研究生進入夏老師課題組從事研究工作，我的研究課題是實現惰性C-N鍵的催化轉化。通過調研大量的文獻發現，其實這類惰性鍵中的酰胺C-N鍵催化的研究報道非常多，但是存在的問題主要就是反應的原子經濟性比較低，不能把酰胺鍵斷裂后的胺基部分利用起來?；谶@個問題，夏老師設想是否可以發展一種新穎的方法，將酰胺C-N鍵斷裂后的胺基部分串起來，使之兼容到反應產物中。我的前一個研究工作已經實現了過渡金屬催化芳香胺的C-N斷裂的轉化，這類化學鍵往往是比較惰性的，常常需要在氮上引入活化基團來削弱C-N鍵的鍵能才能很好地實現催化。在這個工作的基礎上，使得我對SP2雜化的C-N鍵有了一個比較深刻的理解。因此，在夏老師的啟發下，我設想是否可以通過低價過渡金屬先對酰胺鍵進行氧化加成，然后不飽和鍵與生成的?；饘?酰胺類物種配位后發生遷移插入，隨后還原消除后就可以實現酰胺鍵斷裂后兼容胺基部分到產物中（Scheme 3）。其實，在我看來，這只是一個簡單和常規的idea，因為過渡金屬氧化加成酰胺C-N鍵的文獻很多，然而一直沒有課題報道類似的反應，說明這個idea要么比較simple，沒有人愿意花時間去做，要么比較challenging。其實，我一直是一個比較喜歡“胡思亂想”的人，本著一種敢想敢做的精神，我決定還是試一試。基于我對調研文獻的理解和想法，我設計合成了一個鄰位有酰胺的苯基聯烯化合物，然后測試了各種過渡金屬催化劑。當使用過渡金屬銠催化劑和卡賓配體時，發現可以實現我先前的設想，得到了一個2-甲基-3-?；胚峄衔铩５牵阢櫞呋瘎┖涂ㄙe配體的催化條件下，反應收率很低。不管我怎么優化反應條件，反應的收率始終沒有提高。讓我感到意外的是，當我做不加金屬催化劑的控制實驗時，反應收率反而有所提高，這說明反應可能不需要過渡金屬催化劑的參與，僅僅需要卡賓配體就能實現催化。通過大量的反應條件優化，最后發現DMAP（N,N-二甲基-4-胺基吡啶）是一個更好的Lewis堿催化劑。我們發現，這是第一例可以實現弱活化聯烯的Lewis堿催化，而且這個方法兼容了酰胺鍵斷裂后的胺基部分到產物里，得到了一個具有潛在生物活性骨架的2-甲基-3-?；胚峄衔?。▲Scheme 3. Lewis堿催化弱活化聯烯的胺-?；磻?/span>
對于反應的條件優化，在這里就不再贅述，請看文章介紹。反應優化后使用的催化劑是價格便宜、易得的DMAP（N,N-二甲基-4-胺基吡啶）。對于底物的范圍，苯胺衍生物的苯環上不管有吸電子基團還是給電子基團都能得到比較好收率。但是帶有吸電子基團的底物可以在較低溫度下得到比較好的收率，而且也可以縮短反應時間。對于?；系谋江h而言，不管是吸電子取代基還是供電子取代基都可以實現弱活化聯烯的親核催化。但是當苯胺衍生物的氮沒有Boc保護基時，反應不會發生C-N鍵斷裂，直接發生了Lewis堿催化的環化反應，得到2-甲基-1-?；胚峄衔?。比較遺憾的是，這個反應只有芳酰基的底物可以發生C-N斷裂的胺-酰化反應，烷基酰基的底物轉化率非常低，而且反應對空間效應比較敏感。總的來說，反應的底物普適性還是很好的（Table 1）。▲Table 1 弱活化聯烯分子內胺-?；磻牡孜锓秶?/span>aAll reactions were conducted with 1 (0.1 mmol), DMAP (20 mol %) in THF (2 mL) at 100 °C for 48 h and isolated yield was provided unless otherwise noted. bWith 1 mmol 1a. cAt 70 °C, 36 h. dAt 50 °C, 24 h eAt 60 °C, 36 h. fAt 70 °C, 24 h. gAt 120 °C, 36 h. h30 mol % DMAP, THF (1 mL). iWith corresponding ArNH(COPh) 1l鑒于所得產物是具有潛在生物活性的骨架，我們將得到的2-甲基-3-芳酰基吲哚產物進行一系列的轉化（Figure 1）。產物的Boc保護基可以在堿性條件下脫去，然后溴化得到3H-吲哚化合物?；蛘呖梢栽诓幻揃oc保護基的情況下直接溴化吲哚的2位甲基。另外，通過Wittig反應和脫保護反應，產物可以轉化為3-烯基吲哚化合物。當然，產物通過四氫硼鈉的還原可以轉化為相應的醇。同時，通過我們發展的方法合成了一個抗炎鎮痛藥Pravadoline（Scheme 4）。▲Figure 1. 2-甲基-3-芳酰基吲哚的轉化
▲Scheme 4. 抗炎鎮痛藥Pravadoline的合成
為了更好的理解這個反應，我們對反應的機理進行了詳細地研究。我們通過自由基捕捉實驗排除了自由基反應途徑，并通過交叉反應確定了這個反應是分子間的胺-?；磻＝又?，我們通過一系列的氘帶實驗和氘帶擾亂實驗發現了反應中存在氫遷移過程，而且還存在著一個能與活潑氫交換的重要中間體。再者，我們通過親核性膦催化劑與底物的當量反應，在醋酸條件下捕捉到了膦對聯烯的親核加成產物，確定了這個反應起始于DMAP對聯烯的親核加成，形成兩性離子中間體，這與之前的文獻報道是相一致的。并且，我們通過動力學競爭實驗確定這一步可能是反應的決速步驟?；谶@一系列的控制實驗和文獻調研，我們提出了我們的假設反應機理（Scheme 5）。比較有趣的是，這個反應機理中的1,4-氫遷移和1,6-氫遷移過程一開始我們認為是1,3-氫遷移，而且溶劑中微量的水可能協同了1,3-氫遷移過程。直到后來夏老師和余志祥老師交流我們的工作，才發現我們機理中的1，3-氫遷移是存在問題的。余老師課題組專注于研究氫遷移以及介質協助氫遷移（J. Org. Chem. 2017, 82, 4604?4612；Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 7439?7446），他們認為直接1,3-氫遷移是困難的，這個過程與1,4-氫遷移和1,6-氫遷移過程相比困難很多。因此，結合余老師他們的理論計算和我們的控制實驗，最后我們修正了反應機理（Figure 2）。通過理論計算發現，反應起始于催化劑DMAP對聯烯中間碳的加成，形成兩性離子INT1，這一步的過渡態能壘是很高的，也是整個反應過程中的決速步。然后兩性離子再從過渡態TS2或者TS2’兩面分子內進攻酰胺，計算發現兩性離子更傾向于TS2面進攻酰胺的碳基碳，形成INT2，接著酰胺C-N鍵的斷裂形成INT3，隨后INT3經歷1,4-氫遷移形成INT4后再經歷1,6-氫遷移形成INT5。這個氫遷移過程與直接的1,3-氫遷移相比要容易很多。緊接著INT5的氮負離子通過一個對α,β-不飽和酮的β-加成得到INT6，最后DMAP的消去得到了一個2-甲基-3?；胚岙a物。這個計算的機理中沒有討論痕量水對氫遷移的影響。通過進一步的理論計算發現，盡管反應過程中的1,3-氫遷移可以被水協助發生，但是這個過程還是要比1,4-氫遷移和1,6-氫遷移過程困難。結合理論計算，我們可以排除1,6-氫遷移沒有水的協助參與，但比較遺憾的是，我們不能排除1,4-氫遷移過程是否有水的協助參與（Figure 3）。▲Figure 2．Gibbs energy profile for the reaction of substrate 1a under the catalysis of DMAP.Computed at the SMD(THF)/M06-2X/6-311+G(d,p)//M06-2X/6-31+G(d,p) level.
▲Figure 3 Gibbs energy profile for the proton transfer assisted by water. Computed at the SMD(THF)/M06-2X/6-311+G(d,p)//M06-2X/6-31+G(d,p) level.
為了進一步理解非活化聯烯，弱活化聯烯與帶有吸電子基團的活化聯烯的本質區別。在已有的文獻基礎上，我們結合對甲本磺酰胺對聯烯的γ-加成反應和理論計算來比較這幾種聯烯反應活性和本質上的不同點。我們通過實驗比較發現，在Lewis堿的催化下，帶吸電子基團的活化聯烯的反應活性明顯高于弱活化聯烯，而且在弱活化聯烯上直接引入吸電子基團可以很大程度上提高反應活性。這一本質區別在于聯烯親核催化過程中的決速步驟，即Lewis堿對聯烯中間碳的親核加成形成兩性離子中間體。通過理論計算也可以發現，Lewis堿催化劑對母體聯烯的親核加成過程的活化能是非常高的（30.8 kcal/mol），與這一過程相比較，芳基類聯烯的親核加成過程的活化能只少了2.5 kcal/mol，這說明芳基對聯烯的活化程度是非常有限的。但是，帶吸電子取代基的活化聯烯的這一過程的活化能卻少了8.7 kcal/mol。這說明吸電子取代基對聯烯的活化程度很大，大大降低了親核催化過程中決速步驟的活化能（Figure 4）。這一過程僅僅通過提高溫度來克服是不能實現的。由于這個過程形成了兩性離子中間體，我們猜想，可能這個中間體與一個活性比較高的兩性離子受體反應生成更穩定的中間體或者產物能克服這個高活化能的過程，因為這是一個熱力學允許的過程。▲Figure 4 Computed at the SMD(THF)/M06-2X/6-311+G(d,p)//M06-2X/6-31+G(d,p) level.
我們發展了一個新穎的方法學，通過Lewis堿催化弱活化聯烯的胺-酰化反應得到2-甲基-3-芳基吲哚化合物。這類化合物是生物活性藥物中的“特權”骨架。通過酰胺的C-N鍵斷裂，使得產物中兼容了胺基部分和?；糠?，克服了傳統的酰胺C-N鍵斷裂過程中的胺基部分的丟失。這是第一例報道弱活化聯烯的Lewis堿催化。我們使用的催化劑DMAP簡單、便宜、易得，以一種比較簡單、高效的方法合成了具有生物活性骨架的吲哚化合物?；诖罅康膶嶒灪屠碚撚嬎?，我們也提出一個合理的反應機理。當然，這個工作也有一些遺憾，比如烷基酰胺并不能發生胺-酰化反應，而且烷基的聯烯也不能實現親核催化過程。如果這種反應模式可以應用到一般的非活化聯烯的Lewis堿催化，那一定會更有意義。“山重水復疑無路，柳暗花明又一村”，這是形容科研最貼切的句子。沒有困難，也就沒有“驚喜”。科研也是生活的延續，沒有劇本，沒有舞臺，只有一條未知的道路。在這條道路上，有崎嶇，有荊棘，但也有鮮花，也有風景。只要“敢想敢干”，總會有屬于自己的路。當然，只有站在巨人的肩膀上才能看得更遠，不僅需要的是敢于攀登的勇氣，更需要一種敢于“胡思亂想”的精神。其實，現代科學都是綜合性科學，這就需要多與其他人或者其他專業的人交流、學習，不僅可以學習他人長處的同時，也可以跳出自己固有的思維思考問題。ideas比較重要，但是努力更重要，機會永遠是留給有準備的人。從課題的開始到發表，回頭再看，雖然這個過程雖然經歷了忐忑、恐慌和無奈，但是最后學會了釋然，學會了平靜，學會了面對挑戰。個人認為，在科研中有比paper更重要的東西：思考、交流和“擔當”。當我們遇到問題時，應該嘗試著思考解決，而不是逃避，只有善于交流、勇于“擔當”，在科研的道路上才有可能獨樹一幟。張正兵，中國科學院蘭州化學物理研究所在讀博士研究生。2014年于溫州大學獲得學士學位，2017年于中國科學院成都有機化學研究所獲得碩士學位，2017年到中科院蘭州化學物理研究所攻讀博士學位。夏紀寶，中國科學院蘭州化學物理研究所蘇州研究院，研究員，博士生導師。2005年于山東師范大學取得學士學位，2010年于中國科學院上海有機化學研究所取得博士學位，2010年到美國得州大學西南醫學中心進行博士后研究。2015年加入中國科學院蘭州化學物理研究所、中國科學院蘭州化學物理研究所蘇州研究院開展獨立研究工作。獲中科院“百人計劃”資助，2020 Thieme Chemistry Journals Award。研究領域為羰基合成與催化轉化，針對碳一(C1)分子和惰性化學鍵(C?H & C?N)的活化與轉化，發展高效的催化方法實現羰基化合物的合成與催化轉化。課題組有副研究員、助理研究員、博士后、博士研究生，碩士調劑生等工作學習名額，有意向者請郵件聯系[email protected]。
