Napyradiomycins是從陸地和海洋放線菌中分離出的一類鹵化雜萜類化合物。其可以有效抑制胃（H+-K+）-ATP酶和革蘭氏陽性菌，并且對非甾體雌激素具有拮抗作用，還具有癌細胞毒性等。在眾多napyradiomycins衍生物中，目前僅有napyradiomycin A1的全合成被報道（Figure 1A）。Azamerone是結構獨特的napyradiomycins衍生物，它是唯一含有酞嗪酮的天然產物。Moore推測其氮雜環是由SF2415A1（5）經中間體6的氧化重排產生的（Figure 1B）。Azamerone的高度氧化結構、雜原子多樣性、兩個手性叔醇和兩個不同的含氯手性中心使得其合成極具挑戰性。近日，美國斯坦福大學Noah Z. Burns教授課題組實現了二氯化雜萜烯azamerone的簡潔全合成。相關文章發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.8b12566）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者對azamerone進行了逆合成分析，設想其可追溯到氯苯并吡喃7、四嗪8和氯代環己烷9（Figure 1C）。該合成過程的挑戰在于非手性的羥基醌10通過對映選擇性氯醚化反應得到7（Figure 1D）、9和7之間大位阻碳-碳鍵的形成以及電性不匹配的后期四嗪Diels-Alder反應。
合成路線始于對映體富集的氯代環7和9的制備。由于7和9的不對稱合成方法有限，因此作者首先致力于開發新型對映選擇性氯醚化方法（Table 1）。在對可能的底物結構和手性催化劑進行了大量研究后，作者發現在TADDOL配位的鈦配合物和次氯酸叔丁酯作用下，異戊烯基羥基醌11能以中等收率、10%的ee值得到氯代環化的鄰醌12（entry 1）。反應最初形成中間體13，因為配位飽和的八面體鈦配合物對于高選擇性是必需的。然后13通過立體選擇性氯化反應轉化為14。12可能是通過14中的羰基氧捕獲氯鎓鹽產生的。隨后，作者經條件優化發現，以改良的TADDOL（B）作配體、喹啉作堿、t-BuOCl作氯源、2-甲基四氫呋喃作溶劑，氯環化反應在4克級規模下能以40%的分離產率得到目標產物13，且ee值較高（entry 16）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
得到對映選擇性氯醚化的最優條件后，作者便開始進行azamerone的合成（Scheme 1）。11可由市售原料經兩步反應制備，其在優化的環化條件下得到12。12在酸性水溶液中水解并異構化成中間體2-羥基對醌，接著在草酰氯和DMF條件下順利轉化為相應的鄰氯對醌15。為合成azamerone中的氯代環己烷，作者參照Gulder和Snyder課題組的研究，利用Hg(OTFA)2參與的鹵代多烯環化兩步法得到外消旋氯代環16。隨后作者在手性拆分研究中發現，16的(S)-α-甲氧基苯乙酸酯可以在硅膠上實現非對映異構體的色譜分離。該方法可以克級規模分離出16的異構體。16在三氟甲磺酸酐和DBU作用下進行化學選擇性脫水得到烯烴17，其可以較高的收率和非對映選擇性進行硼氫化，形成硼酸半酯18。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，甲苯磺酰肼與醌15進行化學選擇性縮合，然后經堿處理得到重氮醌中間體19，其可以作為親電試劑直接與18進行交叉偶聯而無需純化。條件篩選結果表明，SPhos配位的鈀能催化大位阻18和19形成C(sp3)-C(sp2)鍵，從而以46%的總收率得到苯酚20。隨后，20經脫氯、硅基化和高價碘介導的對位氧化以42%的收率得到了所需的對羥基醌21。
受Boger的啟發（Tetrahedron 1983, 39, 2869），作者設想21能與官能化的四嗪經[4+2]環加成快速轉化為azamerone。在研究過程中，Wegner課題組報道了雙硼配合物23催化四嗪與萘醌的環加成反應。令人高興的是，作者將23應用于本研究中，順利得到硅烷基保護的azamerone（1-TBS）。該串聯反應可能是通過[4+2]環加成、逆[4+2]環加成釋放氮氣（形成二氫噠嗪24）以及原位氧化芳構化和芐醇氧化進行的。隨后，1-TBS在鹽酸作用下脫去硅烷保護基從而得到azamerone，總收率為34%。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結：Noah Z. Burns教授課題組簡潔高效地實現了azamerone的首次全合成。該合成路線的關鍵是對映選擇性氯醚化反應的開發以及外消旋氯代環己烷的手性拆分。Azamerone的骨架經重氮醌和硼酸半酯的交叉偶聯反應以及后期的芳烴氧化和雙硼介導的四嗪[4+2]環化構建。
