下面就和大家分享一些小編在工藝放大方面的一些經(jīng)驗(yàn)以及大家可能存在的一些共性問(wèn)題，歡迎大家指正。

小試工藝開(kāi)發(fā)過(guò)程中，一般只會(huì)使用到玻璃材質(zhì)的設(shè)備及儀器。但是，工藝放大時(shí)，一般的設(shè)備材質(zhì)分別為搪瓷或者不銹鋼材質(zhì)。這就需要結(jié)合自身工藝進(jìn)行反應(yīng)設(shè)備的選擇，比如：強(qiáng)酸條件的反應(yīng)就不能使用不銹鋼材質(zhì)的反應(yīng)釜進(jìn)行反應(yīng)；搪瓷材質(zhì)的反應(yīng)釜，在操作的過(guò)程中就應(yīng)該避免使用金屬器具，以避免破壞搪瓷鍍層。

設(shè)備體積增大的同時(shí)，也會(huì)對(duì)溫度的傳導(dǎo)、攪拌效率等方面帶來(lái)一定的影響，所以在小試開(kāi)發(fā)階段也需要設(shè)計(jì)相應(yīng)的模擬實(shí)驗(yàn)進(jìn)行一定的預(yù)測(cè)。

物料轉(zhuǎn)移方面，小試階段就是舉手之勞。而在工業(yè)化生產(chǎn)中，無(wú)論是加料還是轉(zhuǎn)釜都需要相應(yīng)的設(shè)備。這就需要在小試階段進(jìn)行考慮，是拿到固體轉(zhuǎn)移還是液體直接轉(zhuǎn)移。如果考慮固體轉(zhuǎn)移，就需要對(duì)固體質(zhì)量、收率等進(jìn)行詳盡的研究；假如是液體轉(zhuǎn)移，那么相應(yīng)物料溶解度的問(wèn)題就是必須要研究的，尤其是不同溫度下的溶解度，從而避免在不同溫度下溶解度的變化導(dǎo)致管路的堵塞；液體在趁熱轉(zhuǎn)移的時(shí)候，溶質(zhì)為低熔點(diǎn)的物料尤其需要注意，因?yàn)槿軇┑拇嬖冢瑫?huì)影響到熔點(diǎn)的變化，即使在觀察窗口看到物料澄清，若溶劑量不足，部分熔融的物料在轉(zhuǎn)移時(shí)由于溫度的降低會(huì)迅速析出堵塞管道，同時(shí)也會(huì)造成收率的極大損失。

小試開(kāi)發(fā)階段，為了避免更多的干擾，都比較喜歡選擇純度高、水分少的溶劑及物料進(jìn)行研究。但是，有些物料的級(jí)別是在生產(chǎn)中很難買到、或者成本根本無(wú)法接受的。因此，在小試開(kāi)發(fā)階段最好還是使用市場(chǎng)上供應(yīng)充足的物料進(jìn)行開(kāi)發(fā)。

當(dāng)然，有些工業(yè)級(jí)的物料在使用上會(huì)有意想不到的好效果。小編之前在做一個(gè)無(wú)水反應(yīng)時(shí)，需要用到干燥鹽酸氣，但是小試前期又不愿意花成本購(gòu)買鹽酸氣體，就用自制鹽酸氣干燥后使用。由于鹽酸氣本身就非常愛(ài)吸潮，無(wú)論如何干燥都無(wú)法避免水解雜質(zhì)的產(chǎn)生。在工藝開(kāi)發(fā)后期，采購(gòu)工業(yè)級(jí)的干燥鹽酸氣，之前遇到的問(wèn)題就迎刃而解了。

因此，建議在開(kāi)發(fā)工藝的任何階段都最好使用接近或者工業(yè)上容易采購(gòu)到的試劑盒物料進(jìn)行開(kāi)發(fā)（這里指的是一般物料），如果物料性質(zhì)不穩(wěn)定有需要大量使用，也可以要求供應(yīng)商進(jìn)行分裝，這些都是非常容易實(shí)現(xiàn)的。

隨著將工藝推向中試放大階段，從物料使用量及反應(yīng)釜體積都會(huì)呈線性增長(zhǎng)的趨勢(shì)。但是對(duì)于需要加熱或者降溫的反應(yīng)，由于反應(yīng)體系的增大或者體系粘度的不同，導(dǎo)致溫度的傳導(dǎo)不會(huì)呈現(xiàn)線性的變化。一方面會(huì)影響反應(yīng)的進(jìn)程，另一方面會(huì)影響到物料的穩(wěn)定性。

對(duì)于反應(yīng)進(jìn)程，可以通過(guò)控制內(nèi)溫達(dá)到反應(yīng)觸發(fā)的溫度，小試階段也可以設(shè)計(jì)反應(yīng)動(dòng)力學(xué)的試驗(yàn)，以更好的判斷反應(yīng)觸發(fā)的溫度及反應(yīng)完成時(shí)間。

物料穩(wěn)定性方面是需要重點(diǎn)注意的，由于體系增大等因素會(huì)影響熱傳導(dǎo)，可能會(huì)造成局部溫度過(guò)高。而且，物料在固體狀態(tài)下與溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性會(huì)存在一定差別，這就需要在小試階段對(duì)物料進(jìn)行溶液狀態(tài)下的穩(wěn)定性考察，以避免在升溫階段導(dǎo)致局部溫度過(guò)高，產(chǎn)生物料降解等副反應(yīng)。

進(jìn)行溶液狀態(tài)下物料穩(wěn)定性研究的另外一方面的必要性是，由于操作工人素質(zhì)的參差不齊，難免會(huì)出現(xiàn)一些非反應(yīng)自身引起的意外狀況，比如：自己這一班崗需要進(jìn)行降溫及后處理操作，為了將后處理操作交于下一班同事進(jìn)行，在降溫過(guò)程中會(huì)故意將冷卻液閥門關(guān)小，從而延長(zhǎng)降溫時(shí)間至下一班崗，期間如果出現(xiàn)物料降解或者反應(yīng)過(guò)頭等狀況是很難追溯的，所以還是多一手準(zhǔn)備為妙。

減壓濃縮是原料工藝中非常常用的后處理手段，但是濃縮完畢后物料呈現(xiàn)的狀態(tài)和體系，小試階段和中試生產(chǎn)是有比較大的差別的。

小試階段甚至到公斤級(jí)的放大，都可以使用旋蒸儀進(jìn)行減壓濃縮操作，此時(shí)真空度及減壓濃縮至干的狀態(tài)都是基本可以保證的。而在工業(yè)化生產(chǎn)中，由于管路的長(zhǎng)度及設(shè)備自身的狀態(tài)，真空度很有可能無(wú)法達(dá)到小試實(shí)驗(yàn)室中那樣的高度；另外，生產(chǎn)中減壓濃縮是直接在反應(yīng)釜中進(jìn)行，濃縮至基本無(wú)液體流出時(shí)，體系也不會(huì)向小試那樣干燥，并且還是會(huì)有一定的溶劑殘留在體系中。如果在小試階段不考慮到上述情況，可能會(huì)出現(xiàn)：

1、減壓濃縮的效率很降低；

2、無(wú)法實(shí)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室階段的工藝操作；

3、影響收率；

4、雜質(zhì)體系變化或者雜質(zhì)增多等。

針對(duì)上述可能會(huì)產(chǎn)生的問(wèn)題，在小試階段就需要設(shè)計(jì)相應(yīng)的試驗(yàn)進(jìn)行考察。

假如反應(yīng)溶液為高沸點(diǎn)或者是粘滯系數(shù)很大的溶劑，那么就需要考慮是否采用其他的后處理手段替代減壓濃縮。如果用到醋酸這種粘度較大的溶劑，也可以考慮先用堿進(jìn)行中和，再進(jìn)行相應(yīng)的后處理。

再有就是濃縮過(guò)程中物料的穩(wěn)定性研究，尤其是在濃縮后期，物料濃度較大，熱傳導(dǎo)不良的情況下物料的穩(wěn)定性考察。可以在小試放量至百克級(jí)時(shí)，通過(guò)自組裝的減壓濃縮裝置替代減壓濃縮儀，最大程度的模擬工業(yè)化生產(chǎn)中減壓濃縮的狀態(tài)。特別關(guān)注在濃縮后期，可以延長(zhǎng)濃縮時(shí)間，設(shè)計(jì)不同的時(shí)間點(diǎn)和濃縮溫度進(jìn)行取樣檢測(cè)，以確保在一定的溫度范圍和濃縮時(shí)間內(nèi)物料是相對(duì)穩(wěn)定的。

一般減壓濃縮完畢后，都需要進(jìn)行打漿或者結(jié)晶的操作，通常會(huì)向體系中加入不良溶劑或者是混合溶劑（良性溶劑+不良溶劑）。濃縮掉的溶劑對(duì)物料的溶解性都會(huì)比較好，因此在小試階段就需要考慮濃縮后部分溶劑殘留的情況，在計(jì)算溶劑比例的時(shí)候可以將殘留溶劑量也折算其中。殘留溶劑的量可以通過(guò)蒸出溶劑的量進(jìn)行計(jì)算，當(dāng)然不同沸點(diǎn)的溶劑在減壓過(guò)程中的損失量也是不同的，這就需要摸索出打漿或者結(jié)晶所用到溶劑用量的范圍，從而保證收率也是在可控范圍內(nèi)。

攪拌方式的改變及攪拌速率的變化，對(duì)反應(yīng)進(jìn)程、物料性狀以及產(chǎn)品質(zhì)量等都會(huì)產(chǎn)生一定的影響。

攪拌對(duì)于均相反應(yīng)進(jìn)程的影響相對(duì)會(huì)小一些，主要是影響非均相反應(yīng)的反應(yīng)進(jìn)程。例如鈀碳的催化氫化反應(yīng)，攪拌的速率就對(duì)氫化的效率會(huì)有比較大的影響。所以對(duì)于這一類型的反應(yīng)，在小試階段一定要注意攪拌的速率，相應(yīng)對(duì)工業(yè)化生產(chǎn)也應(yīng)該提出必要的要求。

攪拌的方式和速率對(duì)物料的粒徑、晶型、質(zhì)量以及反應(yīng)后處理產(chǎn)生的影響相對(duì)要大一些。

最初的小試階段，一般都是使用磁力攪拌進(jìn)行反應(yīng)或者結(jié)晶，磁子會(huì)產(chǎn)生摩擦以及研磨的作用，這就可能使得晶體析出的會(huì)快一些、粒徑會(huì)小一些。如果存在多晶型，那么磁子的研磨作用也有可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)晶。所以，在小試階段如果條件允許的情況下，盡可能的使用機(jī)械攪拌進(jìn)行反應(yīng)。

當(dāng)然，即使是機(jī)械攪拌，不同的攪拌速率也會(huì)導(dǎo)致物料粒徑及質(zhì)量的差別。如果攪拌速度太慢，得到的物料可能會(huì)結(jié)塊，從而包夾雜質(zhì)或者溶劑，達(dá)不到重結(jié)晶純化的目的。如果攪拌速度過(guò)快，得到的物料粒徑可能會(huì)比較小，一方面可能會(huì)影響到制劑開(kāi)發(fā)，另一方面也會(huì)影響到物料化學(xué)性質(zhì)或者晶型的穩(wěn)定性，尤其時(shí)對(duì)于目標(biāo)晶型為亞穩(wěn)態(tài)的晶型，以及容易吸潮的化合物。

因此，在反應(yīng)、結(jié)晶以及晶型工藝開(kāi)發(fā)等方面，如果證實(shí)攪拌情況對(duì)最終產(chǎn)品有影響的話，小試開(kāi)發(fā)階段也需要特別注意。

中試生產(chǎn)時(shí)，會(huì)根據(jù)目標(biāo)物質(zhì)的不同，選擇過(guò)濾（包括壓濾和抽濾）或者是離心。一般情況，獲得液體或者是趁熱進(jìn)行操作，會(huì)選擇過(guò)濾；如果是得到固體的操作，通常是用離心的手段。

無(wú)論是抽濾還是離心，在過(guò)程中都會(huì)存在低沸點(diǎn)溶劑揮發(fā)和溫度下降的情況。如果重結(jié)晶中用到了低沸點(diǎn)的良性溶劑，或者雜質(zhì)及產(chǎn)品溶解度在一定溫度范圍內(nèi)變化較大，那么無(wú)論是過(guò)濾還是離心過(guò)程中都有可能會(huì)影響到產(chǎn)品質(zhì)量；假如良性溶劑為低沸點(diǎn)溶劑，也不排除影響到產(chǎn)品收率的可能性，雖然這方面的可能性會(huì)比較小。

根據(jù)上述可能存在的情況，就需要在小試開(kāi)發(fā)結(jié)晶工藝時(shí)，摸索更加寬泛的溫度及溶劑配比范圍對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量及收率帶來(lái)的影響。

萃取和洗滌也是反應(yīng)后處理非常常用的手段，如果有好的除雜效果的話，產(chǎn)品損失也是最小的。中試生產(chǎn)和小試可能會(huì)存在差別的是，小試振搖沒(méi)有中試攪拌那么劇烈，小試不會(huì)乳化的體系不能保證在中試生產(chǎn)時(shí)也會(huì)有好的分層效果。因此，在小試階段就需要考察如果乳化，如何進(jìn)行破乳。比如；加熱、過(guò)濾或者是用鹽水等。

采用加熱破乳的方法，需要考察不同溫度下物料的分配比、穩(wěn)定性以及溶解度，確定在加熱和冷卻的過(guò)程中不會(huì)導(dǎo)致雜質(zhì)體系和產(chǎn)品質(zhì)量的變化。

采用過(guò)濾的方法，正如前文提到的，要考慮到所使用溶劑的性質(zhì)。

生產(chǎn)中用到的干燥方式與實(shí)驗(yàn)室的大同小異，有真空干燥箱、鼓風(fēng)干燥箱及雙錐干燥器。如果物料性質(zhì)穩(wěn)定，一般會(huì)選擇干燥效率較高的鼓風(fēng)干燥；如果對(duì)氧氣比較敏感，就選用真空干燥的方式。

在干燥箱中干燥，干燥效率除了與物料性質(zhì)、甩干程度等相關(guān)外，還與物料鋪開(kāi)的厚度有關(guān)系。所以，在小試研究中，也有必要對(duì)物料厚度與干燥效率及產(chǎn)品質(zhì)量之間的關(guān)系進(jìn)行研究，一般在工藝驗(yàn)證的階段也會(huì)有詳細(xì)的方案進(jìn)行研究。其中，還需要關(guān)注物料干燥過(guò)程中的狀態(tài)是否板結(jié)等，如果板結(jié)也有可能對(duì)物料質(zhì)量產(chǎn)生影響，比如：雜質(zhì)和溶劑殘留等。

雙錐干燥器與干燥箱最大的不同是，一個(gè)動(dòng)態(tài)一個(gè)靜態(tài)。雙錐在干燥的過(guò)程中是旋轉(zhuǎn)的，如果干燥條件選擇的不佳，物料不易甩干的話，很容易在干燥的過(guò)程中結(jié)塊結(jié)球。尤其是對(duì)于多晶型的化合物，很有可能在溶劑干燥較慢的情況下，隨著溫度的變化而進(jìn)行轉(zhuǎn)晶。同樣，也可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生一定影響。

如果是低沸點(diǎn)的化合物，在雙錐干燥過(guò)程中，由于溶劑干燥效率低，可能會(huì)導(dǎo)致化合物熔融，從而使得性狀及晶型徹底被破壞，并且造成物料無(wú)法放出。（這是小編真實(shí)遇到過(guò)的案例）

因此，在使用雙錐干燥器進(jìn)行干燥時(shí)，一定要對(duì)干燥條件進(jìn)行詳細(xì)研究，最好采用程序升溫的方式，從而避免一些不良后果的產(chǎn)生。