涉及1,3-偶極子的環加成反應（1,3-dipolar cycloaddition, 1,3-DC）是均相過渡金屬催化領域中一類非常重要的反應，可高效構建各種重要雜環和碳環骨架。其中，通過金屬卡賓中間體被認為是產生1,3-偶極子的最重要途徑之一。但是，該類方法往往需用到易爆、劇毒且難以制備的重氮化合物或三氮唑化合物作為反應前體，且主要是通過羰基或亞胺與金屬卡賓反應得到1,3-偶極子中間體（圖1）。近日，廈門大學葉龍武教授課題組從簡單易得的烯基二炔與苯乙烯出發，成功實現了通過烯基二炔環化得到含銅的1,3-偶極子中間體，且與苯乙烯發生不對稱[3+2]環加成反應，構建一系列具有高對映選擇性、非對映選擇性的吡咯并橋環[2.2.1]化合物。相關成果在線發表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c01918）。

圖1. 通過金屬卡賓產生1,3-偶極子的方式

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

葉龍武教授課題組近年來一直致力于從炔烴出發直接產生金屬卡賓。2019年，課題組通過銅催化二炔環異構化途徑發展了一種全新的金屬卡賓產生方式（donor/donor copper carbene），且實現了該類反應的不對稱催化（J. Am. Chem. Soc. 2019, 141, 16961）。在此基礎上，他們近期進一步實現了銅催化烯基二炔與苯乙烯的分子間不對稱環加成反應。該反應具有以下特點：（1）首次實現了烯基與金屬卡賓反應產生1,3-偶極子進而發生環加成反應；（2）以高區域選擇性、高對映選擇性和非對映選擇性構建了系列含三個手性中心的吡咯并橋環[2.2.1]化合物；（3）該方法可應用于對系列天然產物或活性分子的后修飾中，且通過三步簡單轉化可方便構建COX-2 酶抑制劑的核心骨架。

在課題組前期工作基礎上，作者以苯乙烯作為烯烴，在廉價金屬銅催化劑，手性BOX的配體，添加劑NaBAr^F₄，DCE溶劑，溫度為35 ℃的條件下嘗試該反應。發現不同的BOX配體能給出中等到優異的對映選擇性。最后，作者在對手性雙膦配體的篩選中，發現大位阻的手性雙膦配體(S)-DTBM-SEGPHOS能獲得最好的結果（91%的核磁產率和>99 %的對映選擇性）。

圖2. 底物普適性研究-1

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

在標準條件下，對反應底物的普適性進行研究。首先，不同的保護基，包括Ts-、SO₂Ph-、SO₂Mes-、MBS-、Bs-保護的二炔均能以優異的對映選擇性和良好的產率得到目標化合物3a-3e（圖2）。緊接著，R¹為不同基團取代的苯基時均能較好的反應且以94->99 % ee得到產物3f-3i（圖2）。此外，多取代的苯基或胡椒基取代的底物均能很好的兼容于該體系，以良好的產率和>99 % ee得到最終產物3j和3k（圖2）。該反應也可以擴展到兩種雜環取代的二炔底物以65-70%的產率和94-96% ee分別得到目標產物3l和3m（圖2）。此外，當R¹為苯乙烯基取代的底物時，以中等的產率和良好的對映選擇性得到產物3n（圖2）。接著，考察了R²和R³取代基，當R²或R³是烷基取代基時也能較好的反應，以中等到良好的對映選擇性得到產物3o-3q（圖2）。最后，使用相反構型的配體(R)-DTBM-SEGPHOS時，以類似模型底物的結果得到構型相反的產物3r（圖2）。值得一提的是，所有非對映選擇性均很高（d.r. > 50/1）。作者通過3a和3p的X-ray單晶衍射確定絕對構型。

圖3. 底物普適性研究-2

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

緊接著，考察了一系列苯乙烯衍生物，發現該反應對苯乙烯類化合物具有較好的兼容性，例如供電子基取代的（4-Me、4-OMe、4-OAc、4-tBu、4-Ph、4-CH₂Cl）或吸電子基取代的（4-F、4-Cl、4-Br、4-I、4-CF₃、4-BPin）苯乙烯均能很好地反應，以中等到良好的產率和優異的的對映選擇性得到目標產物3s-3ad，說明了苯乙烯苯環上的電子效應對反應影響不是很大（圖3）。對于有位阻取代的苯乙烯（3-Br、3-Me、2-Cl）也能順利的反應，以很高的ee得到最終產物3ae-3ag（圖3）。此外，以2-萘乙烯作為底物，反應以中等的產率和>99 % ee得到目標橋環化合物3ah（圖3）。接著，發現1-甲基苯乙烯也能較好的反應，以57%的產率和97% ee得到具有連續兩個手性季碳的橋環產物3ai（圖3）。最后，用茚作為底物時，以優異的產率和ee得到連續四個手性中心的產物3aj（圖3）。值得一提的是，與上述一樣，所有非對映選擇性均非常高（d.r. > 50/1）。

圖4. 底物普適性研究-3

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，選擇含苯乙烯的復雜骨架進行后修飾。例如納米或阻燃材料均可兼容于該體系，以優秀的ee得到的目標化合物3ak和3am（圖4）。接著，考察了更加復雜的結構，例如menthol、ibuprofen、naproxen、estrone、cholesterol、dihydrocholesterol和indomethacin等均能較好的反應，以中等的產率和優異的對映選擇性得到對應的產物3an-3as和3al（圖4）。

在完成底物的擴展后，對產物進行了有用的化學轉化（圖5）。首先，放大到2.0 mmol規模，以80%的產率和優異的對映選擇性得到模型產物3a。其在強堿KOH下，以極高的產率脫除Ts保護基得到化合物3at。此外，從脫除保護基的3at出發，NBS溴化以及鈀催化Suzuki偶聯反應就可以高效、迅速地合成活性分子骨架3au。緊接著，進行可控性還原3a后，可分別得到吡咯并二氫橋環產物3av和吡咯并四氫橋環產物3aw。

圖5.產物衍生化

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

接下來進行了一系列機理實驗以加深對反應機理的理解。首先，發現沒有苯乙烯時，發生烯基二炔的分子內串聯環化反應得到副產物3a￠（圖6）。說明苯乙烯在該反應中參與與某個中間體的反應。此外，將3a￠作為起始底物，在標準條件下，沒有3a生成。說明了3a￠不是該反應的中間體。緊接著，合成了二炔底物1r和1s，將其置于標準反應條件下，發現單一的得到分子間環丙烷化化合物4a和4b（且對映選擇性均很低）。說明底物中烯烴部對該反應具有重要的作用。最后，通過核磁共振監測該反應的進程，發現反應一旦被引發立即生成了產物。

圖6.機理實驗

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

綜合上述實驗，作者提出了該反應可能的機理。首先，炔酰胺進攻金屬銅活化的炔丙基得到中間體A或B，進而發生[1,4]-H shift得到donor/donor銅卡賓C（圖7）。接著，烯基進攻銅卡賓得到中間體E或其共振式關鍵中間體含銅的全碳1,3-偶極子F。最后，該關鍵中間體與苯乙烯發生形式上[3 + 2]環加成反應得到橋環產物3a。另外一種可能的路徑是從中間體B出發，先發生烯基與銅卡賓的環化反應得到中間體D，緊接著發生[1,4]-H shift得到中間體E，進而共振為關鍵中間體F。

圖7.反應機理

（來源：J. Am. Chem. Soc.）

綜上所述，作者發展了一種廉價金屬銅催化烯基二炔與苯乙烯的不對稱形式上[3+2]環加成反應。通過該方法可迅速構建一系列連續三個立體手性中心的橋環化合物。此外，底物普適性廣且大部分產物具有優異的對映選擇性。該方法合成的產物具有較好的運用價值，例如通過進行三步簡單的轉化就可合成COX-2活性分子骨架。最后，為了加深對反應機理的理解，進行了一系列機理實驗，認為該環加成反應很可能經歷含銅的1,3-偶極子，進而與苯乙烯發生形式上[3 + 2]環加成反應得到產物。

該研究工作主要由葉龍武教授課題組2017級博士生洪鳳林完成，并得到課題組其他研究生和本科生協助。研究工作得到國家自然科學基金委（21622204和21772161）、廈門大學校長基金（20720180036）、國家基礎科學人才培養基金項目（J1310024）、教育部長江學者和創新團隊發展計劃等資助。