手性聯(lián)烯是一類具有丙二烯結構的軸手性化合物,不僅廣泛存在于眾多天然產(chǎn)物[1]、藥理活性分子及功能材料中[2], 還是有機化學中非常重要的合成砌塊[3]. 其中, 含有一個中心手性和軸手性的2,3-聯(lián)烯醇結構是類胡蘿卜素類、萜類以及溴代聯(lián)烯天然產(chǎn)物的核心片段, 表現(xiàn)出廣泛的生理活性, 并且由于同時含有聯(lián)烯和醇羥基官能團, 也具有多樣的反應化學. 因此, 2,3-聯(lián)烯醇的不對稱合成具有重要的研究意義.
從炔基取代的烯醇硅醚或聯(lián)烯酸酯出發(fā), 通過形成炔基烯醇負離子從而與醛或酮發(fā)生不對稱插炔aldol反應, 是一種高效合成手性2,3-聯(lián)烯醇的策略(Scheme 1). 2016年, List小組[4]采用手性磺酰亞胺(disulfonimide)實現(xiàn)了首例芳香醛的Mukaiyama類型的不對稱插炔aldol反應; 馮小明和劉小華團隊[5]利用Au/手性氮氧配體實現(xiàn)了聯(lián)烯酸酯與靛紅的直接不對稱插炔aldol反應. 然而上述例子均未能實現(xiàn)脂肪醛的相關轉化, 可能底物易發(fā)生自身縮合等副反應. 2018年, Yu和Kim團隊[6]利用化學計量的手性硼試劑, 預先與聯(lián)烯酸酯形成手性炔基烯醇硼中間體, 隨后進攻多種醛化合物形成相應的2,3-聯(lián)烯醇. 盡管該方法能實現(xiàn)脂肪醛的有效轉化, 但采用化學計量手性硼試劑嚴重影響了反應的經(jīng)濟性.
中國科學院上海有機化學研究所殷亮課題組一直致力于Cu(I)催化的不對稱插烯加成反應研究, 系統(tǒng)發(fā)展了不對稱直接插烯aldol反應[7]、Mannich型反應[8]等. 最近, 他們推測Cu(I)能與非共軛炔酸酯生成親核性銅物種, 進而與醛類化合物發(fā)生不對稱加成反應(Scheme 2)[9].經(jīng)系統(tǒng)篩選后, 該小組發(fā)現(xiàn)芳(雜)醛1與b-炔酸酯2在Cu(CH3CN)4PF6和大位阻雙膦配體(R)-DTBM-SEG-PHOS (L1)的催化以及2-叔丁基四甲基胍為堿(Barton’sBase)的條件下, 能順利地進行插炔aldol反應, 以良好的收率、優(yōu)異的g-區(qū)域選擇性以及立體選擇性得到相應的手性2,3-聯(lián)烯醇(3) (Scheme 2). 更為重要的是, 更具挑戰(zhàn)性的脂肪醛4(包括鏈狀及環(huán)狀), 也可與b-炔酸丁炔酯(5)在2,4,6-三甲苯基銅[mesitylcopper(I)]和手性膦配體(R,R)-Ph-BPE (L2)的作用下, 以較好的收率、非對映選擇性和優(yōu)異的對映選擇性實現(xiàn)類似反應, 多類官能團均能良好兼容(Scheme2).
他們還探索了該不對稱直接插炔aldol反應的合成應用性: 該催化反應放大至克級, 也能以優(yōu)異結果得到產(chǎn)物3a(圖1); 另外, 含甾體結構芳香醛也可應用于該策略, 高效、高立體選擇性地構建了含有表雄酮、二氫膽固醇或炔雌醇骨架的2,3-聯(lián)烯醇(7～9), 為活性分子的快速衍生化提供更多選擇. 同時, 作者還從插炔aldol產(chǎn)物3b出發(fā), 通過幾步簡單反應快速合成了多取代呋喃的一對差向異構體10和11, 是有望用于治療多種神經(jīng)性疾病的化合物的關鍵片段.
綜上所述, 殷亮小組采用Cu(I)與手性膦配體催化體系成功實現(xiàn)了非共軛炔酸酯的不對稱直接插炔aldol反應, 多種芳香醛甚至脂肪醛都能很好適用, 最終以良好的收率和優(yōu)異的區(qū)域、立體選擇性地快速合成了一系列手性2,3-聯(lián)烯醇化合物, 并能進一步轉化得到多類具有潛在應用價值的雜環(huán)化合物. 該方法學在手性聯(lián)烯醇的合成上展現(xiàn)出非常普適、高效、原子經(jīng)濟的優(yōu)勢, 有望進一步拓展到更多的不對稱反應, 并在天然產(chǎn)物、藥物合成等領域得到重要應用.
該文發(fā)表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(3):814-815. DOI:10.6023/cjoc202000014, 掃描或識別二維碼查看原文。
