▲第一作者：Wilson Poon, Benjamin R. Kingston
通訊作者：Warren C. W. Chan
通訊單位：多倫多大學(xué)
DOI: 10.1038/s41565-020-0759-5
遞送系統(tǒng)是21世紀(jì)最熱點(diǎn)的研究領(lǐng)域之一，能夠?qū)⑺巹⒃煊皠⒚庖忒煼ā⒒蚓庉嫷韧ㄟ^遞送載體從體外輸送到體內(nèi)特定的位置，其所具有的細(xì)胞及分子的精準(zhǔn)度為疾病的診療和治療提供了新的可能。藥物遞送通常選用納米顆粒、細(xì)菌、病毒等遞送載體來保護(hù)藥劑，防止降解，并靶向到目標(biāo)位置。然而目前大多數(shù)的納米粒子都會(huì)在目標(biāo)組織之外積累，對人體產(chǎn)生副作用并且消耗了遞到所需位置的藥物量，降低了遞送效率。遞送載體的尺寸、形狀、表面化學(xué)、硬度、化學(xué)組成都會(huì)對遞送系統(tǒng)產(chǎn)生影響，但是如何實(shí)現(xiàn)到達(dá)某一特定生物目標(biāo)的設(shè)計(jì)仍然是個(gè)難題。且目前關(guān)于藥物遞送的設(shè)計(jì)和研究往往從化學(xué)、材料性能角度出發(fā)，而少有生物視角。在從藥物進(jìn)入到抵達(dá)目標(biāo)疾病位置的路徑中，與納米顆粒相互作用的生物系統(tǒng)會(huì)產(chǎn)生屏障來控制藥物遞送的過程。此篇綜述將從生物學(xué)和生物屏障的角度出發(fā)進(jìn)行研究，為設(shè)計(jì)能夠?qū)⑺巹﹤鬟f至目標(biāo)位置的納米顆粒提供指導(dǎo)。1. 區(qū)別于目前常見的從物理層次分析，從生物學(xué)和生物屏障的角度出發(fā)進(jìn)行研究，為設(shè)計(jì)能夠?qū)⑺巹﹤鬟f至目標(biāo)位置的納米顆粒提供指導(dǎo)。2. 為遞送領(lǐng)域的發(fā)展方法作出分析和指導(dǎo)。（RES-網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)；LSEC-肝竇內(nèi)皮細(xì)胞；ECM-細(xì)胞外基質(zhì)）要點(diǎn)：納米顆粒遞送路徑會(huì)經(jīng)過身體各個(gè)部分，在這個(gè)過程中會(huì)與不同的分子、細(xì)胞、組織和器官相互作用；隨著遞送目標(biāo)位置的深度的增加，遞送屏障的數(shù)量會(huì)增加。納米材料最容易遞送到器官層次，而亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)由于具有更多的屏障最難到達(dá)：在血管中循環(huán)時(shí)，大部分的納米顆粒會(huì)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的肝脾清除。這類器官即為過濾血液并移除生物殘骸和外來粒子，對于靜脈注射的納米粒子形成屏障（量子點(diǎn)、膠束、納米金、脂質(zhì)體等）；而在目標(biāo)組織內(nèi)的納米顆粒必須要經(jīng)過組織基質(zhì)（細(xì)胞外基質(zhì)和結(jié)締組織細(xì)胞）來到達(dá)目標(biāo)細(xì)胞，一些細(xì)胞外基質(zhì)可以實(shí)現(xiàn)對于納米粒子分散的抑制；而細(xì)胞內(nèi)的納米粒子需要逃脫出核內(nèi)體來抵達(dá)最終的亞細(xì)胞目標(biāo)位置。要點(diǎn)：生物屏障的數(shù)量以及與納米粒子的相互作用決定了藥物遞送的效率，隨著納米粒子的移動(dòng)，會(huì)被連續(xù)的屏障不斷清除，最終只有小部分能達(dá)到目標(biāo)靶點(diǎn)。以靶向腫瘤為例，在靜脈注射納米粒后，它們必須通過血液運(yùn)輸，在這個(gè)過程中許多納米顆粒被肝臟、脾臟和其他網(wǎng)狀內(nèi)皮器官吸收；而一旦進(jìn)入實(shí)體瘤，它們必須穿過血管、細(xì)胞外基質(zhì)和其他非腫瘤細(xì)胞；之后它們必須穿過細(xì)胞膜、小泡和其他亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)，才能到達(dá)細(xì)胞核中的目標(biāo)。納米顆粒沿著傳遞路徑不斷流失，最終只有百萬分之一可能會(huì)到達(dá)原子核。為了提升遞送效率有兩種方法，第一種是減少屏障數(shù)量，另一種是改變生物靶向目標(biāo)。例如在治療腫瘤的過程中，相比于腫瘤細(xì)胞核，靶向腫瘤內(nèi)皮往往只需要穿過較少數(shù)量的屏障，這一概念在臨床上也得到了廣泛應(yīng)用。▲圖3. 計(jì)算框架下的生物粒子相互作用分析
要點(diǎn)：了解分子、細(xì)胞、組織之間和不同設(shè)計(jì)下納米顆粒之間的相互作用有著重要意義，而大量的納米細(xì)胞設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)和納米-生物相互作用的數(shù)據(jù)為計(jì)算機(jī)計(jì)算提供了可能。已知納米顆粒的性質(zhì)（包括大小、形狀、表面化學(xué)、材料、形狀、表面電荷）和疾病或患者的特性（疾病階段、在體內(nèi)的位置、基因組特征、年齡）會(huì)影響到定量藥劑到達(dá)目標(biāo)位置的能力。基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的計(jì)算方法提供了一種可以相互關(guān)聯(lián)不同輸入?yún)?shù)和期望輸出參數(shù)的工具（例如納米材料的生物分布、固定劑量藥劑的傳遞效率等）。▲圖4. 設(shè)計(jì)和測試遞送納米制劑的合理策略
要點(diǎn)：納米顆粒-生物相互作用的分析可以為高效率傳遞的最優(yōu)納米粒子設(shè)計(jì)提供藍(lán)圖。這里提出了一個(gè)新的工作流程，以個(gè)性化的設(shè)計(jì)納米顆粒的具體臨床應(yīng)用：（2）將信息和交付目標(biāo)輸入計(jì)算機(jī)算法。（3）生成設(shè)計(jì)納米顆粒的規(guī)范算法，合成并表征納米粒子。（5）在注射納米顆粒之前、期間或之后，單獨(dú)或用佐劑將納米顆粒注射到患者體內(nèi)。（6）監(jiān)測有無佐劑的納米顆粒的臨床性能。在治療方案中，重復(fù)步驟1以測量疾病的變化和非目標(biāo)效應(yīng)。每一輪治療可能需要不同的納米顆粒設(shè)計(jì)，因?yàn)椴±砩韺W(xué)和生物反應(yīng)可能會(huì)發(fā)生變化。https://www.nature.com/articles/s41565-020-0759-5
