通訊作者：Ramanarayanan Krishnamurthy，Greg Springsteen通訊單位：美國福爾曼大學，化學進化NSF/NASA中心，斯克里普斯研究所DOI：10.1038/s41557-020-00560-7檸檬酸（如三羧酸，TCA）和乙醛酸的代謝循環在現代生物學中普遍存在，人們對這一循環的非生物化學途徑的發現有助于闡述其在生物代謝中的重要作用。解釋生命起源代謝途徑的努力主要集中在概括現代生物轉化上，其中多用金屬代替輔因子和酶。目前，TCA循環的反應和轉化，幾乎都依賴于金屬介導的化學反應。然而，彌合其與生物自然轉化之間的差異仍然是一項巨大的挑戰。
三羧酸循環是三大營養素（糖類、脂類、氨基酸）的最終代謝通路，又是糖類、脂類、氨基酸代謝聯系的樞紐，該循環也被稱為Krebs循環。其發現者Hans Adolf Krebs獲得1953年諾貝爾生理學或醫學獎。1. 證明乙醛酸與丙酮酸在溫和的水性條件下可反應產生一系列還原檸檬酸循環的α-酮酸類物質，而無需金屬或酶催化劑。
2. 該轉化以反向Krebs循環的順序進行，其中乙醛酸酯既充當碳源又充當還原劑。3. α-酮酸類物質通過與甘氨酸的氨基轉移可為合成氨基酸提供一條自然轉化途徑，與現有代謝機制一致，并且可消除金屬催化中非生物還原性氨基化的需求。▲圖1. 類似于還原(r)-TCA和乙醛酸循環的α-酮酸轉化途徑。
要點：從丙酮酸（I）或草酰乙酸（VIII）開始，在溫和的水性條件下，α-酮酸只需要添加乙醛酸（II）即可通過一系列α-代謝羧酸酯中間體獲得酮酸類產物。▲圖2. 乙醛酸與丙酮酸反應生成的α-酮酸類似物途徑。
要點：通過研究在沒有任何金屬或酶催化劑的情況下丙酮酸（Ⅰ）和乙醛酸酯（Ⅱ）的反應，觀察到：在pH為7，0.5 M磷酸鹽緩沖液中，當加熱到50℃時，會產生5種α-酮酸類（III-VII）主要產物。即蘋果酸的α-酮酸變體（III）、富馬酰甲酸類似物（IV）、TCA中間體α-酮戊二酸酯（V）、異十三烷基甲酸酯（VI）和烏頭酸甲酸酯（VII）。▲圖3. 乙醛酸依賴性的甲酸丙二酸甲酯（III）還原為α-酮戊二酸酯（V）。
要點：當從α-酮戊二酸開始與乙醛酸酯反應時，觀察到異檸檬酸和烏頭酸類似物的形成。▲圖5. 將α-酮酸和甘氨酸轉氨為α-氨基酸和乙二醛。
要點：與羧酸相比，α-酮酸羰基的親電性提高，為生成α-氨基酸提供了一條可行途徑，并且消除了對金屬介導還原胺的需求。在酸催化條件下，使用甘氨酸作為氨基源，通過氨基轉移機制將α-酮酸中間體轉化為α-氨基酸。在相似的條件下，丙酮酸也可轉化為丙氨酸。這些轉化使得僅從最簡單的甘氨酸就可以合成多種氨基酸，而甘氨酸已被證明可在生物體內通過多種自身轉化獲取。https://www.nature.com/articles/s41557-020-00560-7
