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侵襲性真菌感染在免疫功能低下人群中具有高發病率和高死亡率，給人類健康帶來嚴重威脅。目前，全球范圍內侵襲性真菌病的死亡率已超過瘧疾和乳腺癌，甚至達到與肺結核和艾滋病相當的水平。然而，臨床可用抗真菌藥物種類少、藥物副作用嚴重以及耐藥性迅速出現和傳播等嚴重限制了真菌感染的治療選擇，大大降低了臨床治療成功率。因此，迫切需要開發新型高效抗真菌劑。但真菌和哺乳動物細胞的相似性導致抗真菌藥物的開發相比于抗細菌藥物更具挑戰性。
華東理工大學劉潤輝教授課題組前期研究首次發現聚（2-噁唑啉）可以作為新一類的功能性多肽模擬骨架結構，并以側鏈氨基功能化的聚（2-噁唑啉）模擬宿主防御肽獲得高效抗耐藥細菌聚合物（Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 6412-6419）。在前期工作的基礎上，華東理工大學劉潤輝教授課題組受細胞穿透肽啟發，通過模擬宿主防御肽設計了一種短鏈長的胍基功能化聚（2-噁唑啉），能夠有效穿透真菌細胞膜從而殺死真菌，實現了體外高效的選擇性抗真菌功能和體內出色的抗耐藥真菌感染治療效果。
通過設計合成一系列不同鏈長的胍基化聚（2-噁唑啉），發現短鏈長聚合物PGOx10作為優選化合物，在體外對多種耐藥真菌均表現出高效的抗菌性能（MIC = 0.39~0.78 μg/mL）與可忽略不計的毒性（HC50 > 2000 μg/mL，IC50 > 400 μg/mL）。該化合物兼具快速殺菌性質，且連續使用聚合物刺激真菌未發現獲得耐藥性。
機理研究中發現優選的胍基化聚（2-噁唑啉）PGOx10能夠有效穿透真菌細胞膜進入真菌細胞內部，進一步破壞真菌細胞器的完整性，導致真菌死亡。此外，PGOx10難以穿透進入哺乳動物細胞。這些研究結果均進一步支持和解釋了胍基化聚（2-噁唑啉）高選擇性抗真菌性能和低耐藥性風險的優勢。
最終，優選胍基化聚（2-噁唑啉）在小鼠真菌皮膚擦傷感染模型、眼角膜感染模型以及系統感染模型中都表現有效的抗感染治療效果，顯著降低了感染部位的菌落負荷，減少了菌絲入侵的嚴重程度，并展現出優異的體內生物相容性和安全性。該工作為對抗耐藥真菌感染提供了有潛力的候選化合物，同時對設計新型高效選擇性抗真菌化合物提供了一種新策略。
論文信息
Short Guanidinium-Functionalized Poly(2-oxazoline)s Displaying Potent Therapeutic Efficacy on Drug-Resistant Fungal Infections
Weinan Jiang, Min Zhou, Zihao Cong, Jiayang Xie, Wenjing Zhang, Sheng Chen, Jingcheng Zou, Zhemin Ji, Ning Shao, Xin Chen, Maoquan Li, Runhui Liu
華東理工大學博士研究生江偉男和博士后周敏是論文的第一作者，劉潤輝教授是通訊作者。該研究得到了國家自然科學基金委等基金的資助。
Angewandte Chemie International Edition
DOI: 10.1002/anie.202200778
