on style="white-space: normal; text-align: justify; text-indent: 2em;">通過共價交聯方法結合的環肽通常具有獨特且穩定的三維 (3D) 結構，這對其特異性靶標結合能力和蛋白水解穩定性至關重要。其中，富含二硫鍵的肽 (DRP) 是在植物和有毒動物中發現的最重要的環肽，如芋螺毒素、胱氨酸結和三指毒素等。
圖片來源：J. Am. Chem. Soc.
另一方面，天然 DRP 也是配體和藥物開發上的重要指標。基于 DRP 的療法開發面臨的障礙之一是在氧化折疊過程中難以處理天然 DRP 及其衍生物的二硫鍵配對。而今盡管已經有許多研究致力于解決DRP 的氧化折疊問題，但仍存在許多具有新結構和功能的 DRP，其會顯著干擾氧化折疊途徑，并導致亂序二硫鍵的形成。如難以被核糖體翻譯的非典型氨基酸 [青霉胺 (Pen)]，就極大地阻礙了這些 DRP 的進一步開發和應用。最近，山東大學的尹貽貞教授和廈門大學的吳川六教授在J. Am.Chem. Soc.上發表了一種非典型二硫鍵導向基序的設計方法，并合成了非經典的二硫醇基序，使其帶有類似于 Pen 硫醇的空間受阻硫醇基團，并以此從中指導肽折疊成特定的雙環和三環結構。
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該研究使用的這些雙硫醇基序可以通過與遺傳密碼重編程集成的市售 PURE 系統進行，并以核糖體方式摻入肽中。
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且他們也從中首次實現了具有兩個非規范和正交二硫鍵的雙環肽的體外表達。
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此外，該研究還進一步構建了一個由mRNA編碼的雙環肽庫，并成功篩選出對蛋白質具有納摩爾親和力的新型雙環肽配體。
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總之，該研究提供了一種通用且穩健的方法，可實現用于具有非天然肽衍生的新結構和功能的 DRP，這將有利于多肽藥物開發領域的研究進展。
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參考文獻：Design and Ribosomal Incorporation of Noncanonical Disulfide-Directing Motifs for the Development of Multicyclic Peptide Libraries
J. Am. Chem. Soc. 2022, jacs.2c00216
原文作者：Huilei Dong,§ JinjingLi,§ Hongtan Liu, Shuaimin Lu, Junjie Wu, Youming Zhang, Yizhen Yin,* YibingZhao, and Chuanliu Wu*
https://pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/jacs.2c00216
