合成α-立體生成胺的方法是通過部分還原或激活酰胺,然后在整體脫氧過程中與親核試劑反應(圖1A,B),將酰胺用作構建模塊。
通過將酰胺 3 轉化為親電的N,O-氨基衍生物(5,6),隨后用親核試劑進行功能化,實現了α-立體胺 4 的程序化制備(圖1B)。
Huang 曾報道過在無配體條件下,通過串聯Ir催化的酰胺硅氫加成,然后銅催化的炔基化,制備了外消旋α-立體生成的炔丙基叔胺,作者選擇該反應作為研究的初始起點,通過研究向反應中添加手性配體來確定是否可以實現對映選擇性配體和加速催化,以提供高對映選擇性的α-立體炔丙基叔胺產物(圖1C)。

在Ir催化的硅氫加成反應中,使用N,N-二甲基苯甲酰胺(9a)進行不對稱串聯還原酰胺炔化反應的可行性初步研究,緊接著立即使用銅催化的苯乙炔(10a)偶聯,以提供α-立體炔丙醇胺 11a(表1)。-40 ℃是最佳反應溫度,二氯甲烷是最佳反應溶劑,并且在炔基化反應中不需要外源胺堿,銅催化劑負載量可降低至5 mol%,產率略有降低,但立體選擇性有所提高。

作者在最佳反應條件下對底物范圍進行了篩選(圖1)。與缺電子芳烴相比,富電子芳烴 R1 基團的對映體控制水平略高;R1 基團空間尺寸的減小導致對映選擇性(11i)的降低。改變炔烴親核試劑(10)的 R4 基團對對映選擇性(11j)有顯著影響;當炔烴的R4基團是較小的芳環(10r)、酯部分(10s)或脂肪族基團(10w,x)時,對映選擇性極低;環狀(11y?ab、11ae、11af)和無環(11ac、11ad、11ag、11ah)氨基在對映體控制水平相似的情況下耐受。六元碳環胺(11ab)相對于較小的五元胺(11y)具有更好的立體選擇性。


串聯Ir催化的酰胺還原對映選擇性銅催化的炔基化反應可以在1.0 mmol規模上輕松進行,銅催化劑負載量減少至2 mol%,以92.7:7.3 的 er 值提供接近 11a 的產率(圖2a)。
手性炔丙基胺在有機合成中的合成中應用很廣泛,有立體選擇性的烯烴 12 和 13 可以通過應用鈦催化鋁氫化反應來制備(圖2b)。

綜上所述,作者采用串聯Ir和Cu催化酰胺的不對稱還原炔基化反應合成了α-立體生成的叔炔丙基胺。
DOI:10.1021/acs.joc.2c00131







