分享一篇發表在angewandte chemie international edition上的文章，題目為“Rational Design of CDK12/13 and BRD4 Molecular Glue Degraders”。通訊作者是來自斯坦福大學的Nathanael S. Gray教授，他們課題組的主要研究方向為運用合成化學、蛋白質生物化學與癌癥生物學等技術手段，發現針對抗癌靶點的新策略。

分子膠是一類通過鄰近驅動機制促使兩種蛋白質二聚化、形成三元復合物的小分子。這類分子能特異性募集特定蛋白，從而精確調控信號轉導、轉錄、蛋白質定位、穩定化及降解等多種生物學過程。其中，分子膠降解劑可誘導E3泛素連接酶與靶蛋白接近，導致靶蛋白發生泛素化并被降解。與傳統基于占據驅動藥理學（主要通過抑制蛋白酶活性）的藥物發現模式不同，分子膠展現出獨特的事件驅動藥理學特性——包括能消除靶蛋白所有功能，以及在低藥物濃度下仍可維持靶蛋白耗竭。與PROTAC相比，具有類藥特性的分子膠降解劑雖更具優勢，但其發現往往具有偶然性，設計仍面臨挑戰。

作者探索了在分子膠降解劑設計中引入膠聯基團（gluing moiety）的策略。通過對母體抑制劑進行添加膠聯基團的微小修飾，即可實現功能獲得性轉變，將其有效轉化為蛋白降解劑.

作者首先在CDK12/13結合分子中引入疏水性膠聯基團（如芳環或雙鍵）可募集DDB1，從而將高分子量CDK12 PROTAC轉化為高效的單價CDK12/13分子膠降解劑。

此外，研究還表明，通過在BRD4抑制劑上附加半胱氨酸反應彈頭，可募集DCAF16 E3連接酶使其轉化為降解劑。

這些發現表明，對已知靶標抑制劑或結合分子進行結構衍生化，將成為發現分子膠降解劑的重要途徑。

本文作者：CZH

責任編輯：TZS

DOI：10.1002/anie.202508427

原文鏈接：https://doi.org/10.1002/anie.202508427