分享一篇近期發(fā)表在JACS上的研究進展，題為Ion-Exchange Catalyst Marries Cationic Ring-Opening Polymerization with Functional Carboxylic Acid Initiators。這篇文章的通訊作者是華南理工大學(xué)的趙俊鵬教授。
2-惡唑啉的活性陽離子開環(huán)聚合（CROP）于20世紀60年代首次報道，而作為“偽肽（pseudopeptide）”型酰胺基聚合物的關(guān)鍵合成方法，其在生物醫(yī)用領(lǐng)域受到了廣泛關(guān)注。其中，聚（2-乙基-2-惡唑啉）（PEtOx）因其優(yōu)異的化學(xué)穩(wěn)定性、親水性與生物相容性而成為該類聚合物中最具吸引力的成員，并且PEtOx已經(jīng)獲得FDA雙重批準，可用作食品添加劑與臨床認證的治療藥物。
已有研究表明，引發(fā)劑是EtOx陽離子開環(huán)聚合過程中的關(guān)鍵因素之一，通常具有強Br?nsted酸性或高親電性。迄今為止，以羧酸等弱酸為引發(fā)劑引入功能化末端的報道未有出現(xiàn)，其原因在于羧酸觸發(fā)CROP的活性不足，并且缺乏有效的催化體系。然而，羧酸因相對較弱的酸度而能夠耐受更多的官能團，從而提供更加廣泛的結(jié)構(gòu)空間。
目前，“官能團終止劑”策略是引入羧酸末端的主要方法，即在CROP后加入羧酸鹽親核試劑實現(xiàn)活性PEtOx鏈的鏈終止，但是存在反應(yīng)效率低下以及官能團不兼容的限制。本文中，作者首次實現(xiàn)了EtOx的催化CROP來擺脫以上困難，即開創(chuàng)新的催化體系突破了弱酸引發(fā)CROP長期存在的局限性（圖1）。
圖1. 末端官能化PEtOx的合成策略
作者首先嘗試了苯甲酸（BA）在180 ℃下引發(fā)EtOx聚合，1H NMR結(jié)果表明二者僅能發(fā)生1:1反應(yīng)而無法得到PEtOx。為克服這一挑戰(zhàn)，作者希望選擇雙（三氟甲磺酰亞胺）鋰（LiTFSI）作為離子催化劑，其不直接與單體反應(yīng)，但是含有可以與羧酸陰離子交換的離去基團以及優(yōu)先與羧酸陰離子配對的陽離子從而促進離子交換過程。
隨后，作者成功實現(xiàn)了以LiTFSI為催化劑180 ℃下BA引發(fā)的EtOx在γ-戊內(nèi)酯（GVL）中的CROP，1H NMR、SEC和MALDI-TOF譜圖均能證明PEtOx的成功合成（表1 條目1，圖1a）。此外，作者還證明該方法適用于一系列羧酸，其中4-氰基苯甲酸（CBA）表現(xiàn)出最高的聚合速率，歸因于吸電子基增強了羧酸陰離子的離去能力與惡唑啉陽離子的反應(yīng)活性；相應(yīng)地，4-二甲氨基苯甲酸（DMABA）則表現(xiàn)出最低的聚合速率（表1，條目1,5；圖2-3）。
表1. 不同羧酸引發(fā)下EtOx的CROP結(jié)果
圖2. PEtOx的1H NMR譜圖以及動力學(xué)譜圖
圖3. PEtOx的MALDI-TOF表征
為闡明反應(yīng)機理，作者進行了相關(guān)DFT計算（圖4a）。結(jié)果表明，初期鏈轉(zhuǎn)移期間EtOx在無催化劑時可以直接與BA反應(yīng)（IN1→IN2），隨后苯甲酸-惡唑啉離子對（IN2）有三種途徑繼續(xù)反應(yīng)：被單體進攻啟動鏈式傳播途徑的能壘為40.5 kcal·mol-1，且熱力學(xué)上不利（IN2→IN5; ΔG = 2.5 kcal·mol-1），因此難以進行；苯甲酸陰離子進攻惡唑啉途徑能夠生成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的BA-EtOx復(fù)合物（IN2→IN2'; ΔG = ?7.6 kcal·mol-1），能壘為23.7 kcal·mol-1；IN2與LiTFSI離子交換形成離子對IN3則是熱力學(xué)上有利的途徑（IN2→IN3; ΔG = ?8.3 kcal·mol-1）。
隨后，EtOx親核進攻IN3的途徑是熱力學(xué)上有利的過程（IN3→IN4; ΔG = ?6.7 kcal·mol-1），并且能壘為30.5 kcal·mol-1，顯著低于IN2→IN5的能壘，表明抗衡陰離子顯著增強了惡唑啉陽離子的親電性，從而使次級引發(fā)與鏈式傳播過程順利進行。最后，IN4經(jīng)離子交換形成苯甲酸鹽IN5，再經(jīng)分子內(nèi)親核進攻形成熱力學(xué)上更穩(wěn)定的共價產(chǎn)物（IN5→IN6; ΔG = ?13.3 kcal·mol-1）。
此外，從DFT計算結(jié)果可以看出，惡唑啉終止鏈（IN4）在熱力學(xué)上比酯終止鏈（IN6）更加穩(wěn)定，表明部分PEtOx鏈應(yīng)該具有TFSI末端，但是1H NMR和MALDI-TOF譜圖均不支持這一結(jié)論。對此，作者提出溶劑化效應(yīng)在該CROP體系中發(fā)揮了不可忽略的影響，即GVL與羧酸陰離子之間的氫鍵作用會導(dǎo)致鏈末端轉(zhuǎn)變?yōu)槿軇┓蛛x的離子對，從而促進與催化劑或其他活性鏈末端之間的離子交換過程（圖4b）。進一步實驗表明，隨著GVL量逐漸增加，相同反應(yīng)時間下的單體轉(zhuǎn)化率因溶劑效應(yīng)占主導(dǎo)而提高，隨后則因稀釋效應(yīng)占主導(dǎo)而降低（圖4c）。
圖4. 反應(yīng)機理示意圖
功能化末端的引入能為PEtOx帶來諸多特性。例如，相比于BA，4-甲硫基苯甲酸（MTBA）引發(fā)得到的PEtOx在金表面的吸附性更加強烈（圖5a）；而1-(4-羧基苯)-1,2,2-三苯乙烯（TPEA）引發(fā)所得產(chǎn)物則表現(xiàn)出聚集誘導(dǎo)發(fā)光特性（圖5b）。此外，作者還證明端基功能化對PEtOx的熱性能沒有顯著影響，并且該催化CROP方法所得產(chǎn)物在較為寬泛的濃度范圍內(nèi)均表現(xiàn)出較低或可忽略不計的細胞毒性。
圖5. 金表面吸附與聚集誘導(dǎo)發(fā)光實驗
總的來說，作者開發(fā)了以羧酸為引發(fā)劑的EtOx催化聚合體系。其中，LiTFSI被證明是一種簡單有效的催化劑，不僅可以補償羧酸鹽抗衡離子的低離去性，還能經(jīng)離子交換途徑顯著增強陽離子末端的親電性。為進一步構(gòu)建復(fù)雜大分子的合成平臺，作者在后續(xù)工作中將進一步提高反應(yīng)速率與引發(fā)效率，例如在較低溫度下與其他活化機理協(xié)同進行。
作者：QJC
DOI: 10.1021/jacs.5c10299
Link: https://doi.org/10.1021/jacs.5c10299
