分享一篇發(fā)表在Nature Communications上的文章，文章題目是“Gut microbial production of imidazole propionate drives Parkinson’s pathologies”，通訊作者是來(lái)自韓國(guó)成均館大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Yunjong Lee副教授和浦項(xiàng)科技大學(xué)生命科學(xué)系的Ara Koh助理教授。Lee副教授的主要研究方向是神經(jīng)退行性疾病，Koh助理教授的主要研究方向是微生物組學(xué)。
帕金森病（Parkinson’s disease PD）是第二常見的神經(jīng)退行性疾病，主要特征是中腦多巴胺能神經(jīng)元的選擇性喪失和α-突觸核蛋白（α-Syn）的異常聚集。近年來(lái)，腸道微生物組被認(rèn)為是影響PD發(fā)生的關(guān)鍵環(huán)境因素之一。腸道菌群通過產(chǎn)生代謝物（如短鏈脂肪酸SCFAs）影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)，但其具體機(jī)制尚不明確。本文作者聚焦于一種口腔常見菌——變形鏈球菌（Streptococcus mutans），及其產(chǎn)生的尿嘧啶還原酶（UrdA），該酶可將組氨酸代謝產(chǎn)物尿嘧啶轉(zhuǎn)化為咪唑丙酸鹽（Imidazole Propionate, ImP）。
作者首先分析了公開的數(shù)據(jù)集，結(jié)果顯示變形鏈球菌在PD患者的腸道中顯著富集，并且其中的UrdA基因拷貝水平顯著升高。接下來(lái)作者在無(wú)菌小鼠腸道中定植了變形鏈球菌，結(jié)果定植的小鼠相比對(duì)照組表現(xiàn)出了更多PD相關(guān)的癥狀，包括多巴胺能神經(jīng)元的選擇性喪失、星形膠質(zhì)細(xì)胞增生、小膠質(zhì)細(xì)胞增生和運(yùn)動(dòng)缺陷。隨后作者通過檢測(cè)小鼠血液中丙酸咪唑水平，以及在腸道中定植轉(zhuǎn)入U(xiǎn)rdA的大腸桿菌實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PD癥狀的產(chǎn)生來(lái)自于變形鏈球菌UrdA產(chǎn)生的丙酸咪唑。
接下來(lái)作者希望找出丙酸咪唑?qū)е翽D癥狀的分子機(jī)制。已有的工作證實(shí)肝臟中的丙酸咪唑會(huì)激活p38γ-mTORC1 通路來(lái)改變胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，而mTORC1 通路的激活會(huì)導(dǎo)致α-Syn的聚集和PD的產(chǎn)生。作者使用丙酸咪唑處理原代神經(jīng)元細(xì)胞，并檢測(cè)到了mTORC1標(biāo)志物S6K1的磷酸化，且該過程可以被雷帕霉素阻斷。免疫熒光結(jié)果也發(fā)現(xiàn)了α-Syn的聚集，證明了丙酸咪唑可以通過激活mTORC1通路，導(dǎo)致α-Syn的聚集和PD的產(chǎn)生。最后作者檢測(cè)了PD患者血漿中的丙酸咪唑濃度，發(fā)現(xiàn)顯著高于健康人群的濃度，表明微生物丙酸咪唑與人類 PD 發(fā)展之間存在潛在關(guān)聯(lián)。
總之，作者確立了腸道微生物來(lái)源的丙酸咪唑作為帕金森病的新型致病因子，通過激活mTORC1通路導(dǎo)致多巴胺神經(jīng)元丟失和運(yùn)動(dòng)功能障礙。這一發(fā)現(xiàn)為理解腦腸軸在PD中的作用提供了新機(jī)制。
本文作者：ZBY
責(zé)任編輯：LYC
DOI：10.1038/s41467-025-63473-4
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-63473-4
