異吲哚啉酮類化合物是一類具有顯著藥理活性的含氮雜環骨架的化合物，廣泛分布于天然產物中，具有豐富的生物活性，包括抗高血壓、抗精神病、抗病毒、抗癌等重要的藥理活性，因此這類化合物引起了醫藥界科研工作者的廣泛關注。異吲哚啉酮化合物的合成有大量的文獻報道，傳統的合成異吲哚啉酮是由鄰苯甲酰亞胺為起始原料，通過Wittig反應、Grignard反應、Diels-Alder反應、光化學反應制備異吲哚啉酮化合物；此外，有通過堿催化由鄰炔基衍生的苯甲酰胺分子內關環合成異吲哚啉酮，但是以上反應存在反應條件劇烈，區域選擇性差，底物不易獲得等問題。近年來有機金屬催化反應合成復雜分子越來越受歡迎，出現了用鈀催化合成異吲哚啉酮化合物的合成反應，比較典型的是N G Kundu小組利用鈀催化的方法通過2-碘苯甲酰胺與不同的端基炔高度立體選擇性的合成（Z）-3-烯基異吲哚啉酮類化合物；Janine Cossy小組利用炔酰胺和硼酸通過鈀催化Heck-Suzuki-Miyaura多米諾反應立體選擇性的合成（E）-3 烯基異吲哚啉酮；Howard Alper小組利用鈀和銅催化劑通過Sonogashira偶聯，然后在插羰環合合成該類化合物的核心骨架。以上合成反應由于均使用較為昂貴的鈀催化劑，最近發展了廉價、低毒的銅催化偶聯再關環合成異吲哚啉酮類化合物的合成方法，研究人員通過鹵代苯甲酰胺衍生物與炔烴反應，利用銅離子與不同的配體配位形成的催化劑作用下反應得到異吲哚啉酮；利用銅催化劑，以氯化銨提供胺源，利用鄰碘苯甲酸與芳炔基羧酸合成異吲哚啉酮。
“一鍋法”反應由于操作簡單，合成方便高效等特點近年來受到廣泛的關注。中國科學院蘭州化學物理研究所和甘肅奇正藏藥有限公司工程研究院以二價銅為催化劑，直接以鄰溴苯甲酸（1）、端炔（2）、伯胺（3）為原料，一鍋法三組分合成一系列新型異吲哚啉酮衍生物（4a~4l），并且都為新化合物，總收率為55%~91%（Scheme1），并對反應催化機理進行了探討。
根據實驗結果及相關文獻報道， PyBOP是一種進行酰胺化的含磷縮合劑，我們猜想PyBOP在該反應中不僅充當活化羧酸進行酰胺化的作用，而且由于 PyBOP中含磷，有可能與銅金屬配位進行偶聯反應，由此我們提出反應歷程（Scheme 2），該反應存在兩種路徑，一種是鄰溴苯甲酸（1a）通過PyBOP 縮合劑與糠胺（3a）作用得到酰胺化產物A，再通過PyBOP 配位的銅催化Sonogashira 偶聯反應得苯乙炔（2a）偶聯的中間體（B）；另一種是鄰溴苯甲酸（1a）通過PyBOP 配位的銅催化Sonogashira 偶聯反應得到苯乙炔（2a）偶聯的鄰苯甲酸中間體A′，再經過酰胺化反應得到中間體（B）；再經過酰胺化合物氮上氫去質子分子內關環經中間體（C），然后經過（D）脫去金屬配體得到異吲哚啉酮目標產物（4a）。
題目：一鍋法合成異吲哚啉酮衍生物
作者：張亞明，張燕霞，伍鵬程，張櫻山，柳軍璽，魏小寧
DOI：10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.18318
