▲第一作者：呂雷陽；通訊作者：李朝軍；
通訊單位：Department of Chemistry, McGill University
論文DOI：10.1021/acscatal.9b02483
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不飽和鍵的氫-官能化反應一直以來都是有機化學的研究熱點之一，其中不穩定碳親核試劑參與的氫-烷基化反應是研究的難點問題。該文報道了一種 Ni 催化 1,3-共軛二烯與腙的高效選擇性氫-芐基化反應。該反應中腙由芳基醛/酮與水合肼原位脫水縮合生成，在 Ni 參與下同時作為不穩定碳負離子前體和氫源。對于多種類型的 1,3-共軛二烯（無論是末端二烯還是取代的內二烯），氫-芐基化反應都表現出很高的效率和選擇性，同時也是一種高效構建 C(sp3)-C(sp3) 鍵的新方法。
背景介紹
共軛二烯是一類重要的有機合成子，在藥物、天然產物及材料領域中具有廣泛的應用。對于共軛二烯官能化反應的研究，一直以來也是化學家們的研究熱點之一。其中共軛二烯的氫-官能化反應可以快速、高效地構筑各種不同取代的烯丙基化合物，進而用于生產各種高附加值的精細化工產品（ Science 2012, 336, 324. ）。這類氫-官能化反應的催化活性物種通常是金屬-氫，其與共軛二烯加成后形成金屬 -π- 烯丙基物種，隨后與親核試劑或親電試劑偶聯。目前報道的大部分工作中，親核試劑主要集中于雜原子，芳環或者是穩定的碳親核試劑（反應的碳中心原子鄰位存在吸電子基團, J. Am Chem. Soc. 2018, 140, 2761; Chem. Sci. 2016, 7, 4079 ），對于不穩定的碳親核試劑的研究很少。
早期的研究工作中，碳親核試劑局限于活潑的 1,3-二羰基類化合物，究其原因是 1,3-二羰基類化合物中亞甲基上的氫酸性較強 ( pKa < 15 )，容易與金屬 Pd 或者 Rh 結合形成金屬-氫物種（J. Org. Chem. 1971, 36, 2116；J. Org. Chem. 2004, 69, 7552）。2018 年，周其林院士課題組在共軛二烯與相對惰性的碳親核試劑的氫-烷基化反應中做出了突出的貢獻，他們巧妙的利用 Ni(0) 與醇羥基氧化加成產生 Ni-H 物種的策略，實現了烯醇/酮（單羰基化合物）與共軛二烯的氫-烷基化反應（ J. Am. Chem. Soc. 2018, 140, 11627 ）。
研究出發點
加拿大麥吉爾大學李朝軍研究團隊長期致力于綠色環保的有機化學合成及轉化。自 2016 年以來，李朝軍課題組在羰基極性翻轉后作為新型烷基碳負離子等價物對不飽和基團的加成研究領域取得了一系列重要的成果 ( Nat. Chem. 2017, 9, 374-378；Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6302-6306; Angew. Chem. Int. Ed. 2017, 56, 6260-6263; Chem. Sci. 2017, 8, 8193-8197 )。此外，該課題組巧妙地將此概念與偶聯反應結合，實現了過渡金屬催化的芳基親電試劑、烯丙基親電試劑、烷基鹵代物與醛的交叉偶聯反應 ( ACS Catal. 2018, 8, 4622；Angew. Chem. Int. Ed. 2018, 57, 16520 )。羰基極性翻轉后作為新型烷基碳負離子等價物的發現，發展及應用詳見課題組最近剛剛發表的綜述文章 （ Synlett 2019, doi: 10.1055/s-0037-1611853 ）。
最近，該課題組報道了首例 Ni 催化苯乙烯類化合物與腙的直接放氫 Heck 反應 （ Nat. Commun. 2019, 10, 715 ）。反應機理中作者提出 Ni(0) 可能與腙的 N-H 鍵直接氧化加成 Ni-H 物種，隨后經歷苯乙烯插入， β-H 消除及還原消除，得到目標產物的同時放出 H2 。為了有效的利用 Ni-H 物種（將 H 引入產物中而不是放出 H2 逸出），本文中作者報道了一種新型 Ni 催化 1,3-共軛二烯與腙的選擇性氫-芐基化反應。該反應中腙由芳基醛/酮與水合肼原位脫水縮合生成，在 Ni 參與下同時作為不穩定碳負離子前體和氫源。
圖文解析
作者首先進行了條件優化。最優反應條件是 Ni(cod)2/ICy·HCl 催化體系，tBuOLi 作為堿，以較高的收率（ > 80 % ）和區域選擇性（ 20:1 ）得到 1,2-加成的產物。雖然其他的膦配體或者 NHC 配體也能催化該反應，但是效率或者區域選擇性不好。
隨后，作者對反應底物的普適性進行了考察。結果表明，各種取代的腙及末端 1,3-共軛二烯底物均能以較好的收率的區域選擇性得到 1,2-加成的產物。各種常見的雜環及官能團在體系中也可以很好的兼容。克級反應及天然產物維生素 E 衍生物也適用，說明了該方法學具有一定的應用價值。
隨后，作者成功將該體系應用于難度更大的共軛內烯，實現了具有空間位阻的共軛內烯的選擇性氫-芐基化反應。對于 1-烷基-4-芳基取代的共軛內烯，反應以較高的區域選擇性得到 1,2-加成的產物。
最后，作者對反應機理進行了初步探索。氘代實驗表明，Ni-H 物種來自 Ni(0) 與腙 N-H 鍵的氧化加成產生，而不是與腙 C-H 鍵的氧化加成產生。KIE 實驗表明腙 N-H 的斷裂可能包含在反應的決速步。
根據實驗結果和之前的報道，作者提出了可能的反應機理。Ni(0) 與腙 N-H 鍵發生氧化加成，隨后 tBuOLi 促進的 N2 脫除生成關鍵的中間體芐基 Ni-H 物種 C。該物種隨后對共軛二烯進行遷移插入，形成 π-烯丙基 Ni 中間體，最后發生還原消除得到目標產物。對于關鍵中間體 C 的產生，作者也提出了其他可能的生成途徑。例如在強堿 tBuOLi 存在下，腙 N-H 鍵首先脫除質子或者脫除 N2 后再與 Ni(0) 反應。
總結與展望
李朝軍課題組成功地實現了 Ni 催化 1,3-共軛二烯與腙的高效選擇性氫-芐基化反應。該反應利用腙作為芐基碳負離子等價物和氫源，為不穩定碳親核試劑參與的不飽和鍵的氫-烷基化反應提供了新的思路。對于多種類型的 1,3-共軛二烯（無論是末端二烯還是取代的內二烯），氫-芐基化反應都表現出很高的效率和選擇性。目前實驗室正在開展該反應的不對稱版本及烷基醛參與的氫-烷基化反應的研究，今后會有相關報道。
心得與體會
這個課題從發現到完成所有實驗及表征花費了近 1 年的時間，其中對于共軛二烯 1,2-加成選擇性的調控花費了好幾個月的時間進行優化。 2019 年年初開始投稿，歷經了半年多的時間，最終被 ACS Catal 順利接收。說起投稿過程，也是比較坎坷的。前后嘗試了幾個 top 期刊。其中有一個 top 期刊初審花費了 3 個月時間，卻只返回一個審稿意見，審稿意見比較正向，但是編輯卻直接拒稿，對此我們內心是崩潰的。幸運的是，課題組氣氛非常好，李老師和同學都給了很大的幫助，鼓勵和支持，各種考驗強大了自己的內心，在李老師課題組收獲了 paper ，也收獲了成長。課題、實驗或是投稿過程中遇到坎坷是最正常不過的事，路漫漫其修遠兮，吾將上下而求索。
文章鏈接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acscatal.9b02483
