催化不對稱合成是獲得對映體富集化合物的最高效的方法，于2001年獲得諾貝爾化學獎。在這一背景下，含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物的催化不對稱合成引起了科學界的極大關注，因為這種雜環(huán)廣泛存在于多種天然產物、藥物和手性催化劑或配體中（Figure 1）。盡管這一領域發(fā)展迅速，但含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物的催化不對稱合成策略仍相當有限，面臨著巨大的挑戰(zhàn)，包括：1）大多數含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物的催化不對稱反應都是由手性金屬催化劑介導的，導致手性產物中有過渡金屬的殘留；2）構筑含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物的平臺分子的類型非常有限，制約了合成手性分子的多樣性和復雜性；3）具有高度步驟經濟性、原子經濟性的新型催化不對稱反應有限，影響合成含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物的效率和對映選擇性。因此，發(fā)展催化不對稱合成含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物的創(chuàng)新性策略是十分需要的。
江蘇師范大學化學與材料科學學院的石楓課題組利用不對稱有機催化的優(yōu)勢，發(fā)展了一系列獨特的策略，比如設計和發(fā)展多功能平臺分子和有機催化不對稱反應以獲得含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物。利用這些策略，合成了一系列高效、對映選擇性優(yōu)異的含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物。此外，還研究了某些手性產物的生物活性和催化活性，以更好地了解其潛在的應用。本文主要綜述了石楓課題組在有機催化不對稱合成含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物方面的研究進展，發(fā)表在Accounts of Chemical Research，通訊作者為石楓教授。2 有機催化不對稱合成含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物的策略烯基吲哚是催化不對稱反應中一類重要的結構單元，用于構筑含吲哚的手性骨架。然而，之前報道的烯基吲哚僅限于2-烯基吲哚和3-烯基吲哚，它們通常作為四碳（4C）合成子，在催化不對稱[4+2]環(huán)加成反應中用于構筑手性六元環(huán)（Scheme 1a）。與此形成鮮明對比的是，文獻中幾乎沒有對其它類型的烯基吲哚進行報道，這極大地限制了烯基吲哚在催化不對稱合成含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物中的應用。
為了解決這個問題，石楓課題組設計了3-烷基-2-烯基吲哚和3-烷基-7-烯基吲哚作為平臺分子用于有機催化不對稱反應（Scheme 1b）。這些新型烯基吲哚是基于以下考慮而設計的：（1）在吲哚的C3位引入烷基將降低該位置的親核性，并使烯基的末端位置親核性增強，使這類烯基吲哚成為兩碳（2C）合成子用于[2+n]環(huán)加成反應；（2）吲哚中的N-H基團將使這些烯基吲哚很容易通過氫鍵作用被手性Br?nsted酸（B*-H）活化，使它們更容易與不同的底物發(fā)生對映選擇性[2+n]環(huán)加成反應以合成結構多樣的含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物。
基于這種設計，石楓課題組成功合成了兩類新型的烯基吲哚1和2。3-烷基-2-烯基吲哚1和3-烷基-7-烯基吲哚2在催化不對稱反應中的首次應用是在手性磷酸（CPA）催化下與3-吲哚甲醇3的不對稱[3+2]環(huán)加成反應中，得到了具有優(yōu)異立體選擇性的含吲哚結構的五元手性雜環(huán)4和5（Scheme 2）。如產物4的形成所示，[3+2]環(huán)加成實際上是一個插烯Michael加成和一個分子內Friedel-Crafts（F-C）的串聯分步反應，其中CPA與兩個反應底物產生氫鍵和離子對相互作用來控制立體選擇性。
催化不對稱反電子需求（IED）的氧雜Diels-Alder（oxa-DA）反應是構筑六元含氧手性雜環(huán)化合物的有效方法。然而，與已有的反電子需求的氮雜Diels-Alder反應（IED aza-DA）相比，催化不對稱IED oxa-DA反應，特別是在有機催化下進行的不對稱IED oxa-DA反應還遠遠不夠成熟，需要發(fā)現新型的二烯體、親二烯體和有機催化模式。為了解決這個問題，石楓課題組使用3-烷基-2-烯基吲哚1作為富電子親二烯體，并使用由鄰羥基苯甲醇6原位生成的鄰亞甲基醌（o-QMs）作為二烯體，在(R)-CPA-3存在下實現了有機催化不對稱IED oxa-DA反應（Scheme 3）。該反應以氫鍵活化模式進行協同[4+2]環(huán)加成反應，生成了具有優(yōu)異立體選擇性的含吲哚結構的手性色滿骨架7。值得注意的是，底物1和6的R和R1取代基為脂肪族基團時，也以高立體選擇性進行了該反應，從而大大拓寬了反應的底物范圍。
此外，石楓課題組使用3-烷基-2-烯基吲哚1作為平臺分子進行有機催化不對稱aza-[4+2]和oxa-[4+2]環(huán)加成反應，以高產率和優(yōu)異的立體選擇性合成了含吲哚結構的六元手性雜環(huán)10和12（Scheme 4）。
在上述反應中，3-烷基-2-烯基吲哚1總是作為有機催化不對稱[2+n]環(huán)加成反應中的2C合成子。石楓課題組在研究中經常觀察到3-烷基-2-烯基吲哚1發(fā)生不希望的[3+2]環(huán)二聚反應產生的副產物。有趣的是，在該反應中，1的一個分子作為氮-碳-碳（NCC）合成子，而1的另一個分子作為預期的2C合成子，從而導致[3+2]環(huán)二聚反應。在(R)-CPA-3存在下，該反應的催化不對稱形式得以實現，得到了高產率和良好立體選擇性的手性雜環(huán)13（Scheme 5）。結果表明，1的一個分子可以質子化得到烯基亞胺正離子A，而烯基亞胺正離子A被1的另一個分子進攻，通過(R)-CPA-3活化，以立體選擇性的方式進行了插烯Michael加成/分子內aza-Michael加成，從而完成了不對稱[3+2]環(huán)二聚反應。
除了石楓課題組，Schneider課題組還創(chuàng)新性地發(fā)展了3-烷基-2-烯基吲哚1與C3取代的2-吲哚甲醇14和吡咯甲醇15分別在(R)-CPA-5和(R)-CPA-6存在下的環(huán)加成反應，得到了高產率和優(yōu)異立體選擇性的含吲哚結構的手性雜環(huán)16和17（Scheme 6）。他們認為，該反應是通過3-烷基-2-烯基吲哚1與底物14或15原位生成的中間體B的協同環(huán)加成而發(fā)生的，它們由CPA通過氫鍵同時活化。吲哚甲醇被視作是有機催化不對稱反應中的多功能底物，這些反應為含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物的合成提供了便利。在各種吲哚甲醇中，最常見的是3-吲哚甲醇，它最初用于催化不對稱反應是在10年前。Scheme 7a總結了3-吲哚甲醇在B*-H催化下的反應性。在B*-H存在下，3-吲哚甲醇很容易通過脫水轉化為碳正離子C，這是烯基亞胺正離子D的一種共振結構。共振中間體C和D的雜化結構可以描述為非定域正離子E。中間體C-E可以通過離子對和氫鍵作用被B*-H穩(wěn)定和活化。
基于這種反應性，3-吲哚甲醇在B*-H催化下的反應可分為催化不對稱取代和[3+n]環(huán)加成反應（Scheme 7b）。當親核試劑被用作反應底物時，B*-H的陰離子可以同時活化烯基亞胺正離子D和親核試劑，促進對映選擇性1,4-加成反應得到手性取代產物。當使用同時具有親核和親電位點的反應底物時，將發(fā)生基于吲哚C2位親核性的對映選擇性1,4-加成和后續(xù)分子內環(huán)化反應，以完成催化不對稱[3+n]環(huán)加成。
3-吲哚甲醇催化不對稱反應的開創(chuàng)性工作發(fā)表于2008年。在那一年，Rueping課題組報道了在手性N-三氟磷酰胺(R)-CPA-7存在下，3-吲哚甲醇18與N-甲基吲哚19的催化不對稱取代反應，該反應以中等的對映選擇性（56% ee）合成了手性雙吲哚20（Scheme 8a）。然而，這項工作是首例報道3-吲哚甲醇的催化不對稱反應。不久，Gong、Guo課題組在(R)-CPA-8的催化下，以烯酰胺22為親核試劑，首次報道了3-吲哚甲醇21的高對映選擇性取代反應，得到了高產率和優(yōu)異對映選擇性的手性吲哚衍生物23（Scheme 8b）。幾乎同時，You課題組報道了吲哚24與2-甲酰基聯苯衍生物25在(S)-CPA-9存在下的串聯雙Friedel-Crafts反應，以良好的產率和高對映選擇性得到了含吲哚結構的手性芴衍生物27（Scheme 8c）。在該反應中，先是原位生成3-吲哚甲醇26，隨后26發(fā)生分子內Friedel-Crafts反應生成最終產物27。
盡管有這些開創(chuàng)性的工作，但3-吲哚甲醇的催化不對稱轉化還不成熟，這可歸因于苯基衍生的3-吲哚甲醇21在酸性條件下不穩(wěn)定。因此，發(fā)現其他類型的具有相對較高穩(wěn)定性的3-吲哚甲醇是非常吸引人的。2011年，Gong課題組在(S)-CPA-2催化的不對稱取代反應中，使用靛紅衍生的3-吲哚甲醇3作為一類更穩(wěn)定的反應物與烯酰胺22發(fā)生反應，以高產率和優(yōu)異的對映選擇性得到了手性吲哚衍生物28（Scheme 9a）。更重要的是，他們通過形成關鍵中間體28a，將該反應成功地應用到了(+)-folicanthine的全合成中。一個月后，Guo、Peng課題組報道了(R)-CPA-10催化的酮29與靛紅衍生的3-吲哚甲醇3的α-烷基化反應，并且該反應以可觀的產率和較高的立體選擇性合成了手性吲哚衍生物30（Scheme 9b）。在這些開創(chuàng)性的前期工作的啟發(fā)下，石楓課題組利用這類靛紅衍生的3-吲哚甲醇3作為平臺分子，在CPA催化下設計新的催化不對稱取代和環(huán)加成反應，這為合成具有結構多樣性和復雜性的含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物提供了強有力的策略。
首先，石楓課題組報道了3-吲哚甲醇3與鄰羥基苯乙烯31的催化不對稱取代反應（Scheme 10）。有趣的是，該反應類似于ene反應，以較高的(Z/E)-選擇性和優(yōu)異的對映選擇性得到了手性的烯丙基取代的氧化吲哚化合物32。值得注意的是，手性產物32不僅具有季碳立體中心，而且還形成了新的C=C鍵。在所建議的反應途徑中，(R)-CPA-11通過氫鍵和離子對相互作用同時活化鄰羥基苯乙烯31和亞胺正離子D，它們由3-吲哚甲醇3原位生成，促進了對映選擇性插烯Michael加成和后續(xù)的氫消除，以精確控制的對映選擇性和(Z/E)-選擇性實現了3-吲哚甲醇3的形式烯丙基化。
之后，石楓課題組使用烯胺酮33和3-甲基吲哚34為親核試劑，發(fā)展了3-吲哚甲醇3的有機催化不對稱形式烯基化和芳基化反應（Scheme 11）。這兩個取代反應順利進行，以高產率和良好的對映選擇性得到了含吲哚結構的手性產物35和36，它們均具有季碳立體中心，。在發(fā)展了3-吲哚甲醇的催化不對稱取代反應后，石楓課題組研究了3-吲哚甲醇的催化不對稱環(huán)加成反應，因為這種反應可以利用3-吲哚甲醇的C2位親核性構筑吲哚稠合的手性環(huán)體系。
基于3-吲哚甲醇在Scheme 7中的反應性，石楓課題組分別以靛紅衍生的3-吲哚甲醇3和不同的烯基吲哚（1、2和37）作為三碳（3C）和2C合成子，在CPA存在進行催化不對稱[3+2]環(huán)加成反應，得到了具有優(yōu)異立體選擇性的吲哚稠合的手性五元環(huán)（4、5和38）（Scheme 12）。值得注意的是，除了N-未受保護的烯基吲哚1和2（詳見Scheme 2），N-甲基保護的3-烯基吲哚37也能順利進行反應，以良好的反應結果得到了手性產物38。這一反應十分具有挑戰(zhàn)性，因為(S)-CPA-13在反應過程中僅通過一種結合模式活化烯基亞胺正離子D。
更重要的是，石楓課題組實現了在CPA存在下，由靛紅衍生的3-吲哚甲基乙醇3、氨基酯40與芳香醛39或靛紅 41原位生成的偶氮甲堿葉立德的催化不對稱[3+3]環(huán)加成反應，并以優(yōu)異的對映選擇性得到了吲哚稠合的手性六元環(huán)產物42或43（Scheme 13）。如產物43的形成所示，[3+3]環(huán)加成通過串聯過程發(fā)生，中間體D和G同時被(R)-CPA-1活化以促進對映選擇性Michael加成和后續(xù)Pictet-Spengler反應，完成了[3+3]環(huán)加成。與已有的3-吲哚甲醇催化不對稱反應相比，2-吲哚甲醇催化不對稱反應的研究相對較少。因此，石楓課題組致力于發(fā)展2-吲哚甲醇作為催化不對稱反應合成含吲哚結構的手性雜環(huán)的新型平臺分子。最初，他們研究了在五氟苯甲酸的催化下2-吲哚甲醇44與親核試劑（如烯胺酮33和酸酐45）的取代反應（Scheme 14a）。令人驚訝的是，親核試劑一律進攻吲哚的C3位，而不是鄰近OH的碳。也就是說，2-吲哚甲醇44的C3位從親核性變?yōu)橛H電性，從而產生了反轉的反應性。
Scheme 14b中解釋了2-吲哚甲醇反轉的反應性。在Br?nsted酸（B-H）存在下，2-吲哚甲醇在脫水后可產生碳正離子I、K和烯基亞胺正離子J，這可被描述為非定域正離子L。當親核試劑進攻碳正離子I時，與碳正離子相連的兩個大體積芳基將在空間上阻礙親核試劑對碳正離子的進攻，并且親核試劑與C3’-取代產物中的兩個大體積芳基之間存在空間排斥作用，使這一過程非常不利。相反，當親核試劑進攻碳正離子K時幾乎沒有空間位阻，C3取代產物結構中也幾乎沒有空間排斥作用，使得這一反應途徑更加有利。這就解釋了為什么吲哚的C3位從親核性轉變?yōu)橛H電性。
基于2-吲哚甲醇反轉的反應性，石楓課題組實現了在(S)-CPA-15催化下2-吲哚甲醇44和2-萘酚48或苯酚49的不對稱偶聯反應，從而以良好的產率和較高的對映選擇性合成了新型軸手性萘基吲哚或苯基吲哚骨架（50和51）（Scheme 15）。該反應旨在利用2-吲哚甲醇44的C3位的親電性。以軸手性萘基吲哚50的形成為例，在(S)-CPA-15存在下，2-吲哚甲醇44轉化為離域正離子L，由于吲哚C3位的親電性，易被2-萘酚48進攻。在此過程中，CPA陰離子通過氫鍵和離子對相互作用同時活化離域正離子L和2-萘酚48以促進對映選擇性親核加成，生成具有中心手性的中間體M。然后，中間M快速重新芳構化產生軸手性萘基吲哚產物50。值得注意的是，在文獻中幾乎沒有對映選擇性構筑含吲哚結構軸手性骨架的報道，因為以對映選擇性的方式構筑五元軸手性骨架是相當具有挑戰(zhàn)性的。因此，該反應為含吲哚結構的軸手性骨架的不對稱催化反應構筑提供了強有力的策略。
基于2-吲哚甲醇反轉的反應性，這類平臺分子可以作為親電芳基化試劑以實現羰基化合物的催化不對稱α-芳基化合成手性吲哚衍生物。例如，石楓課題組利用2-吲哚甲醇44作為直接親電芳基化試劑，在(R)-CPA-16和Pd(0)配合物的協同催化下，首次完成了吡唑-5-酮52的催化不對稱α-芳基化反應，得到了高產率和優(yōu)異對映選擇性的含吲哚結構的手性產物53（Scheme 16）。
除了催化不對稱取代反應外，石楓課題組還致力于發(fā)展2-吲哚甲醇的催化不對稱[3+n]環(huán)加成反應，其中這類平臺分子作為3C合成子。他們發(fā)現在2-吲哚甲醇的B*-H催化不對稱[3+n]環(huán)加成反應中存在兩種不同的反應模式（Scheme 17）。第一種是基于C3位親電性，即2-吲哚甲醇的反轉反應性（Scheme 17a）。也就是說，在B*-H存在下，2-吲哚甲醇經脫水轉化為碳正離子K，K被另一反應物的親核位點（Nu）進攻而發(fā)生[3+n]環(huán)加成。相比之下，第二種反應模式是基于2-吲哚甲醇的C3位親核性（Scheme 17b）。在這個過程中，第一步是吲哚C3位到另一反應物親電位點（E）的親核加成，第二步是通過脫水形成碳正離子N，再由親核位點（Nu）進攻碳正離子N以完成[3+n]環(huán)加成。
如Scheme 18所述，石楓課題組基于吲哚C3位親電性實現了CPA催化的2-吲哚甲醇的不對稱[3+2]和[3+3]環(huán)加成反應。例如，2-吲哚甲醇44與3-烯基吲哚54進行[3+2]環(huán)加成，以高產率和優(yōu)異的立體選擇性合成了手性環(huán)戊[b]吲哚骨架55（Scheme 18a）。此外，在(R)-CPA-18存在下，由醛9和氨基酯40原位生成的偶氮甲堿葉立德與2-吲哚甲醇44進行了[3+3]環(huán)加成反應，該反應以相當高的產率和對映選擇性合成了手性四氫-γ-咔啉56（Scheme 18b）。
與[3+2]和[3+3]環(huán)加成反應相比，2-吲哚甲醇的催化不對稱[4+3]環(huán)加成反應具有更大的挑戰(zhàn)性，因為在手性七元環(huán)的構筑過程中存在不利的熵因子和跨環(huán)相互作用。更重要的是，在之前B*-H催化的轉化中，2-吲哚甲醇的C3位始終是親電性的。最近，石楓課題組發(fā)展了2-吲哚甲醇44與鄰羥基苯甲醇6原位生成的o-QMs和對亞甲基醌衍生物11的催化不對稱[4+3]環(huán)加成反應（Scheme 19a）。在CPA催化下，兩個[4+3]環(huán)加成反應以較高的產率和優(yōu)異的對映選擇性生成了含吲哚結構的七元雜環(huán)57和58。有趣的是，在這種情況下，2-吲哚甲醇的C3位是親核性的，并引發(fā)了[4+3]環(huán)加成反應，如Scheme 19b所示。這類[4+3]環(huán)加成反應不僅豐富了2-吲哚甲醇的反應性和方法學，而且還是一種構筑光學純含吲哚結構七元雜環(huán)的有效方法（Scheme 19c）。
此外，石楓課題組還設計了C3位烯基取代的2-吲哚甲醇59作為一類新型平臺分子用于催化不對稱interrupted Nazarov型環(huán)化反應。該設計基于Scheme 20所示的考慮，其中包括Nazarov環(huán)化和后續(xù)親核加成。在(S)-CPA-1的催化下，吲哚甲醇59與吲哚60、2-萘酚48等親核試劑的interrupted Nazarov型環(huán)化反應順利進行，得到了產率高、立體選擇性好的手性環(huán)戊[b]吲哚衍生物61和62。
此外，石楓課題組還設計了7-吲哚甲醇63作為一類新型的吲哚甲醇用于有機催化不對稱反應。在(R)-CPA-14存在下，7-吲哚甲醇63與色胺64的反應順利進行，以中等的產率和優(yōu)異的對映選擇性得到了手性7-吲哚甲醇65（Scheme 21）。軸手性骨架的不對稱催化構筑已經引起了化學界的廣泛關注，然而，已報道的大多數軸手性骨架為聯芳基類，如聯萘、苯萘和聯苯骨架。相反，軸手性雜環(huán)，特別是軸手性五元雜環(huán)的不對稱催化構筑，由于其較低的旋轉能壘和較弱的構象穩(wěn)定性而受到限制。因此，發(fā)展不對稱催化構筑軸手性五元雜環(huán)的創(chuàng)新性策略是十分需要的。吲哚是重要的五元雜環(huán)化合物，具有獨特的反應活性。雖然含吲哚結構的手性雜環(huán)化合物的催化不對稱合成發(fā)展迅速，但含吲哚結構的軸手性骨架的不對稱催化構筑卻鮮有報道，但這對于研究生物活性化合物和優(yōu)異的手性催化劑是非常有價值的。
為了實現這一目標，石楓課題組發(fā)展了芳基吲哚作為一類新型平臺分子用于有機催化不對稱反應合成含吲哚結構的軸手性雜環(huán).
