醇的官能化反應(yīng)長(zhǎng)期以來都是構(gòu)建新的C-X（X=C，N，O等）鍵的方法，如果是手性醇的話，這里面還涉及到反應(yīng)后產(chǎn)物的構(gòu)型問題。最理想的醇的官能化反應(yīng)是親核試劑和醇的直接 SN2反應(yīng)，然而不管是從動(dòng)力學(xué)還是熱力學(xué)角度來說都是不允許的。傳統(tǒng)的Mitsunobu方法往往需要化學(xué)當(dāng)量的有害試劑，而且同時(shí)會(huì)產(chǎn)生化學(xué)當(dāng)量的副產(chǎn)物，不管是從經(jīng)濟(jì)性角度，還是從環(huán)境保護(hù)角度來說，都不是一類很好的方法。當(dāng)然，化學(xué)家們也一直在想辦法，研究如何實(shí)現(xiàn)醇與親核試劑的催化版本的反應(yīng)。在很多催化版本的反應(yīng)中，催化機(jī)理往往涉及到碳正離子，得到的產(chǎn)物往往是消旋的。當(dāng)然也有一些手續(xù)得到良好保持的例子，“借氫策略”的親核取代反應(yīng)。此外，環(huán)丙烯酮催化也是一類很好的方法（圖1）。

圖1：圖片來源Science

然而，目前的主要策略還是通過化學(xué)計(jì)量試劑的氧化還原來實(shí)現(xiàn)催化循環(huán)，這就需要化學(xué)當(dāng)量的氧化還原劑來實(shí)現(xiàn)循環(huán)，從本質(zhì)上來說，這無疑不是一類經(jīng)濟(jì)的方法。正是在這樣一個(gè)背景下，2019年來自諾丁漢大學(xué)的Ross M. Denton團(tuán)隊(duì)報(bào)道了催化版本的Mitsunobu反應(yīng)。該團(tuán)隊(duì)的設(shè)計(jì)策略是在酸性親核試劑的存在下，膦氧化物通過環(huán)化脫水反應(yīng)得到氧磷鎓離子中間態(tài)2，其在醇的進(jìn)攻下得到傳統(tǒng)的中間態(tài)3，然和再與親核試劑進(jìn)行反應(yīng)，完成催化循環(huán)，得到構(gòu)型反轉(zhuǎn)的產(chǎn)物。在這催化循環(huán)過程中，涉及到強(qiáng)大PO雙鍵的加成和脫水步驟，Dean-Stark設(shè)備脫水就顯得尤為重要了。有機(jī)小分子催化劑1，很容易通過兩步反應(yīng)來制備，而且不需要柱層析，產(chǎn)物在空氣下穩(wěn)定，對(duì)濕度也不敏感，熔點(diǎn)為167度。

圖2：圖片來源Science

作者接下來考察了各類底物的反應(yīng)性。在使用2,4-二硝基苯甲酸作為親核試劑的條件下，各類醇都能進(jìn)行良好的化學(xué)反應(yīng)，對(duì)于有些對(duì)膦試劑敏感的官能團(tuán)，如溴，疊氮基團(tuán)都能很好地包容。脂肪族的手性醇和芳香族的手性醇在催化條件下，可構(gòu)型反轉(zhuǎn)，高手性保持得到手性產(chǎn)物。對(duì)于一些特殊底物，可得到構(gòu)型保持的產(chǎn)物。使用對(duì)甲苯磺酸作為底物，在催化量的對(duì)甲酸苯磺酸存在下就可實(shí)現(xiàn)酚的取代反應(yīng)。此外，使用催化量的三氟甲磺酸作為底物可實(shí)現(xiàn)脂肪醚的合成（圖3）。

圖3：圖片來源Science

作者接下來對(duì)反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行了研究，通過同位素標(biāo)記法，證明了催化循環(huán)過程中醇中的氧轉(zhuǎn)移到了催化劑的磷上。此外對(duì)催化劑的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)的過渡態(tài)都進(jìn)行了研究，通俗易懂（圖4）。

圖4：圖片來源Science

Science365, 910–914 (2019)