論文DOI：10.1002/anie.201916014 劉強課題組發(fā)展了一類新型的端炔遷移氫化反應，通過串聯(lián)堿促進的端炔至2-炔烴的異構(gòu)化反應以及卡賓-鈷催化的2-炔烴的半氫化反應，成功實現(xiàn)了(Z)-2-烯烴高選擇性合成。此外，通過反應條件的簡單調(diào)整還可以實現(xiàn)端炔至共軛(E)-烯烴的遷移氫化反應以及炔烴至端烯和內(nèi)烯的直接氫化反應。劉強課題組所發(fā)展的這一串聯(lián)催化反應體系能夠很好地控制反應的區(qū)域選擇性、化學選擇性以及立體選擇性，為發(fā)展其它類型的炔烴遷移官能團化反應提供了新思路。有機合成反應通常發(fā)生在底物分子中活性最高的反應位點。因此，實現(xiàn)底物分子中非反應活性位點的官能團化反應是非常具有挑戰(zhàn)性的。烯烴的遷移官能團化反應通過結(jié)合烯烴異構(gòu)化反應以及后續(xù)烯烴官能團化反應可以實現(xiàn)初始反應位點遠端的官能團化（圖1a）。鑒于其在合成方面的重要意義，目前這類反應轉(zhuǎn)化已經(jīng)得到了廣泛的研究和合成應用。與之相比，炔烴的遷移官能團化反應尚未見報道，盡管這類反應轉(zhuǎn)化可以實現(xiàn)由簡單易得的端炔至內(nèi)烯烴產(chǎn)物的高效合成（圖1b）。劉強課題組設想利用這類策略實現(xiàn)端炔的遷移氫化反應，從而高效、高選擇性地構(gòu)建內(nèi)烯烴產(chǎn)物。烯烴合成的一個關鍵問題是實現(xiàn)其立體選擇性控制。其中，實現(xiàn)2-烯烴制備的Z式選擇性控制仍然是一個難點。目前所發(fā)展的合成(Z)-2-烯烴常用的方法有：wittig反應，端烯異構(gòu)化反應，但是這兩類反應的Z/E選擇性并不高。此外，通過交叉偶聯(lián)反應制備(Z)-2-烯烴需要在底物中預先引入(Z)-烯烴單元。2-炔烴的半氫化反應是合成(Z)-2-烯烴一類有效的方法，然而2-炔烴的制備通常需要從端炔出發(fā)并使用非常敏感的丁基鋰試劑以及劇毒的碘甲烷，從而造成此類方法反應原子經(jīng)濟性不高，官能團兼容性具有一定的局限性（圖2）。堿促進的端炔異構(gòu)化反應是一個經(jīng)典的反應轉(zhuǎn)化，但是這一反應并沒有被廣泛應用于現(xiàn)代有機合成研究中。因此，課題開展之初，作者對堿催化的端炔異構(gòu)化反應進行了考察（圖3）。結(jié)果表明，僅有叔丁醇鉀（KOtBu）能夠高效實現(xiàn)端炔至2-炔烴的選擇性轉(zhuǎn)化。作者希望這一堿催化異構(gòu)化體系能夠與后續(xù)的內(nèi)炔氫化反應體系相兼容，從而實現(xiàn)串聯(lián)端炔異構(gòu)化/內(nèi)炔半氫化反應。▲圖3. 堿催化的端炔至2-炔烴的異構(gòu)化反應
最近，劉強課題組發(fā)展了一類卡賓-鈷催化的酮和酯的氫化反應，其中，叔丁醇鉀（KOtBu）可以用作催化劑前體的活化試劑【Chem, 2019, 5, 1552; Chin. J. Chem. 2019, 37, 1125】。基于前期這些研究基礎，作者設想以簡單易得的端炔作為原料，發(fā)展串聯(lián)堿催化端炔異構(gòu)化/卡賓-鈷催化內(nèi)炔半氫化反應，實現(xiàn)(Z)-2-烯烴的高選擇性合成，而堿在其中起到兩個關鍵的作用（圖4）。實現(xiàn)串聯(lián)反應的化學選擇性、區(qū)域選擇性以及立體選擇性的協(xié)同控制是這一策略的難點所在，這就要求我們所發(fā)展的鈷催化氫化體系能夠高選擇性地氫化炔烴而不具備對烯烴氫化和異構(gòu)化反應的催化活性。作者結(jié)合堿（叔丁醇鉀）催化的端炔至2-炔烴的異構(gòu)化反應以及卡賓-鈷催化的內(nèi)炔半氫化反應，成功實現(xiàn)了端炔至(Z)-2-烯烴的遷移氫化反應（圖5）。該反應體系體現(xiàn)出了較高的官能團兼容性，可以兼容酯基、醚類、胺基、雜環(huán)、雙鍵等等。對于研究的所有底物均實現(xiàn)了很好的Z式選擇性控制，而且在反應體系中并沒有觀察到過還原以及異構(gòu)化等副反應的發(fā)生。此外，對反應條件進行簡單的調(diào)整還可以實現(xiàn)炔烴直接氫化反應，高選擇性地合成端烯烴以及(Z)-內(nèi)烯烴。▲圖5. 鈷催化的端炔至(Z)-2-烯烴選擇性合成
為了進一步拓展該串聯(lián)反應的產(chǎn)物類型，作者設想將端炔異構(gòu)化生成其它異構(gòu)體再串聯(lián)氫化反應，選擇性構(gòu)建遠端雙鍵結(jié)構(gòu)（圖 6）。經(jīng)過條件優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)升高反應溫度、增加堿的用量，端炔能夠異構(gòu)化至熱力學更穩(wěn)定的1,3-二烯中間體，通過進一步的選擇性鈷催化氫化反應從而可以實現(xiàn)端炔至共軛(E)-烯烴的選擇性合成。▲圖6. 鈷催化的端炔至共軛(E) -烯烴選擇性合成
作者對于該串聯(lián)反應的機理進行了初步的研究（圖7）。首先，作者對堿催化的炔烴異構(gòu)化反應過程進行了動力學監(jiān)測（圖7，左側(cè)）。結(jié)果表明，隨著端炔1a的消耗，聯(lián)烯1a′′在體系中逐漸累積后緩慢轉(zhuǎn)化至內(nèi)炔，內(nèi)炔1a′的濃度持續(xù)升高最終達到穩(wěn)定。這一結(jié)果說明聯(lián)烯很有可能是炔烴異構(gòu)化反應的一個關鍵中間體。此外，作者還進行了氘代實驗研究（圖7，右側(cè)）。聯(lián)烯1a′′在D2氛圍下被還原為[D]-3a′，兩個氘原子分別處于雙鍵和端位甲基的位置（方程式1）。內(nèi)炔1a′在相同條件下得到[D]-3a′′，產(chǎn)物分子中烯烴的兩個氫被氘代（方程式2）。這些研究結(jié)果表明聯(lián)烯和內(nèi)炔均能夠直接氫化得到目標(Z)-2-烯烴，而無需經(jīng)過它們兩者之間的相互轉(zhuǎn)化。端炔1a通過遷移氫化生成氘代產(chǎn)物[D]-3a′′（方程式3）。這一結(jié)果表明該串聯(lián)反應經(jīng)過一個堿催化的端炔異構(gòu)化得到2-炔烴以及2-炔烴的半還原反應過程。總之，劉強課題組發(fā)展了一類新型的端炔遷移氫化反應，通過串聯(lián)堿促進的端炔至2-炔烴的異構(gòu)化反應以及卡賓-鈷催化的2-炔烴的半氫化反應，成功實現(xiàn)(Z)-2-烯烴高選擇性合成。此外，通過反應條件的簡單調(diào)整還可以實現(xiàn)端炔至共軛(E)-烯烴的遷移氫化反應以及炔烴至端烯和內(nèi)烯的直接氫化反應。劉強教授課題組成立于2015年，目前課題組成員有博士研究生7名。課題組圍繞均相催化的挑戰(zhàn)性問題，基于金屬有機化學發(fā)展新反應和催化劑，并注重利用物理有機化學手段進行深入的反應機理研究。通過對反應機理的認識進一步指導催化劑和反應的理性設計。主要研究方向為廉價金屬催化劑的設計、合成及其在綠色合成、生物質(zhì)轉(zhuǎn)化和高效氫能存儲系統(tǒng)中的應用。課題組網(wǎng)站：http://cbms.chem.tsinghua.edu.cn/liugroup/index.html
