眾所周知, 氮雜環類化合物是許多藥物、天然產物以及有機光電材料的核心骨架, 研究氮雜環類化合物的官能團化反應對化工、醫藥及材料等領域的發展具有重要意義. 鑒于其獨特的生理活性和功能,開發新型高效的氮雜環合成策略,構建結構多樣的含氮雜環一直是合成化學家追求的目標[1]. Minisci反應, 即含氮雜環的自由基加成反應, 于20世紀60年代被發現. 約半個世紀以來, 該反應得到了廣泛的研究, 為構建功能化氮雜芳烴提供了一條重要路徑. 盡管如此, 該反應仍然存在一些問題, 比如通常要使用過量的強氧化劑來實現自由基的形成. 另外, 相比被廣泛報道的Minisci烷基化、芳基化和酰基化反應, Minisci芐基化反應鮮有報道, 這可能是因為在較高溫度的強氧化條件下, 芐基自由基很容易被氧化而不能參與反應. 在已往報道中, 醛參與的Minisci反應主要集中在加熱條件下過量氧化劑促進的酰基化和脫羰烷基反應.
最近, 湘潭大學化學學院黃華文等[3]在前期可見光誘導的醛脫羰Minisci反應研究的基礎上[2], 發展了溫和室溫條件下可見光誘導的醛還原Minisci反應, 首次實現了氧化還原中性體系下醛作為自由基前體的氮雜芳烴烷基化和芐基化反應(Scheme 1). 值得注意的是, 在還原Minisci烷基化和芐基化反應體系中, 外加還原劑并不是必須的, 因此醛組分在該體系中具有雙重功能: 既作為反應的烷基化試劑也作為還原劑. 雜芳環底物范圍的考察結果表明,該方法對喹啉、異喹啉、菲啶、吡啶、2,3-二氮雜萘等具有良好的兼容性.此外, 具有重要藥理活性的快諾芬、法舒地爾和氫化奎寧等含氮雜環類化合物在該體系下也能順利反應, 以中等以上的產率得到目標產物.因此該光催化體系為無過渡金屬且溫和條件下藥物分子的后期修飾提供了新的方法. 醛類化合物底物范圍的考察結果表明, 該方法可以兼容含有鹵素和硫等雜原子, 以及含有末端烯烴的脂肪醛, 同時對含有鹵素、烷基和烷氧基的芳香醛兼容性良好.
為研究反應機理, 作者做了一系列控制性實驗. 反應各組分對光敏劑的熒光淬滅實驗結果表明, 溴化鋰對光催化劑具有最大的淬滅作用, 因此反應的起始步驟應該是溴負離子對光敏劑的還原. 氫氘交換和同位素動力學等控制實驗結果表明, 在不加額外還原劑條件下, 醛很可能被攫取氫原子形成酰基自由基, 而醛在三乙基硅烷的作用下則形成羰基自由基負離子.
根據以上實驗結果和文獻報道,作者提出了可能的反應機理(Scheme2). 光敏劑吸收光子達到激發態, 進而氧化溴負離子(E1/2red＝0.80 V). 生成的溴自由基A從Si—H鍵中攫取氫原子, 形成硅自由基B, 然后B對醛進行自由基加成, 得到硅醚自由基C. 中間體C隨后發生自由基加成反應及去質子化得到中間體E. E通過自旋中心轉移(SCS)過程得到相應的碳自由基F. 最后, 該中間體與還原性光催化劑發生單電子轉移(SET)得到產物.
在沒有外部還原劑的情況下, 溴自由基直接從醛2中攫取氫原子(Scheme 2, b). 其中, 生成的酰基自由基G經過親核加成/SCS過程得到羥甲基自由基J. 該中間體與還原性光催化劑發生SET過程得到中間體K. 最后, 在光催化條件下醛進一步將K還原成最終產物, 該過程機理尚不清楚, 有待進一步研究. 值得注意的是, 脂肪醛脫羰以及氫氘交換結果可以證明, 添加外部還原劑的條件下, 酰基自由基機理也可能發生.
黃華文等[3]發展的室溫條件下以醛為烷基化試劑的可見光介導還原Minisci型烷基化及芐基化反應, 在氧化還原中性體系下進行, 可兼容一系列具有特定官能團的氮雜芳烴, 制備伯烷基化和芐基化的氮雜芳烴產物. 機理研究表明, 與已報道的光催化醛形成羰基自由基離子的機理不同, 本反應通過光激發形成強氧化能力的活性物種, 進而引發酰基自由基的形成. 這些結果對可見光激發醛參與的偶聯反應具有重要的啟示意義.
該文發表在Chin.J.Org.Chem.2020,40(2):541-542. DOI:10.6023/cjoc202000007
