將氟原子引入生物活性分子是改變其化學生物學性質的有力工具。α,α-雙(三氟甲基)甲醇衍生物在生物化學、藥物學等多學科領域應用廣泛（Scheme 1a）。目前，該類化合物已被證實具有多種生物活性，如抗腫瘤、糖尿病、丙肝、血脂異常和炎癥等。由于該類化合物的片段存在大量的氟原子，這也使得它們成為了一種潛在的¹⁹F-MRI造影劑。此外，含有α,α-雙(三氟甲基)甲醇基團的聚合物也顯示出優(yōu)異的材料特性、高的熱穩(wěn)定性和良好的阻燃性。六氟異丙醇基團由于具有較強的吸電子性及較大的體積，在配體設計中也具有一定的作用。此外，該聚合物還可以用于檢測神經毒劑及合成馬丁螺環(huán)硅烷的前體。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

目前文獻報道的雙(三氟甲基)甲醇衍生物的合成方法十分有限，其制備主要依賴于六氟丙酮的格氏反應，芳香族親電取代的反應以及羧酸衍生物與CF3源的親核加成（Scheme?1b）。然而，這些方法都具有一定的局限性，比如官能團耐受性差、所需試劑毒性大或需要額外的步驟來預活化官能團。

近日，丹麥奧胡斯大學Troels Skrydstrup課題組報道了通過鈀催化的羰基化策略將溴化物或芳基氟代硫酸酯直接轉化為（雜）芳基α,α-雙(三氟甲基)甲醇的方法（Scheme?1c）。該方法還可以用于化合物直接或后期的¹³C同位素標記（Angew. Chem. Int. Ed., DOI: 10.1002/anie.201802647）。

作者以COware為反應容器，以4-溴茴香醚（1a）為底物，TMSCF3為親核試劑對反應條件進行了篩選（Table 1）。作者發(fā)現(xiàn)在反應體系中加入3 mol％的Pd(OAc)2，4.5 mol％的Xantphos，1.2當量CO和3.5當量KF，并于DMF中加熱18小時，可以81%的分離產率獲得目標化合物2a。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在確定最優(yōu)反應條件后，作者對底物適用性進行了考察（Scheme 2）。含有給電子或吸電子基團的芳基溴化物均可以有效地轉化為α,α-雙(三氟甲基)甲醇衍生物。取代基處于芳環(huán)鄰位時對反應沒有不良影響（2c）。鹵素（包括氯和氟）在反應中也可以耐受，這為目標產物的進一步修飾提供了可能。另外，吡啶、吲哚、嘧啶、喹啉和苯并噻吩的溴化芳雜環(huán)化合物也可用于此類轉化（2h-k, 2n和2s）。即使雜環(huán)作為取代基或與苯環(huán)稠合也是可以耐受的（2l，2m，2o和2p）。值得注意的是該轉化可以實現(xiàn)克級規(guī)模的制備（2l）。最后，作者還嘗試了以芳基氯為底物制備化合物2e，同樣獲得了不錯的產率（66％），但此時溫度需提高到120 ℃。接著，作者利用該反應制備了兩種生物活性分子：丙型肝炎病毒抑制劑2t和肝X受體激動劑T0901317（2U），并使用¹³C標記的CO對兩種化合物進行了同位素標記，值得注意的是同位素的引入并未對產物的產率產生較大影響。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

芳基氟代硫酸酯可以由苯酚衍生物方便地制備（Scheme 3），由于其可以作為SuFEx-點擊化學的連接器或離去基團，近年來引起了越來越多的關注。作者發(fā)現(xiàn)芳基氟代硫酸酯同樣可用于含有一個或兩個α,α-雙(三氟甲基)甲醇衍生物的制備。作者利用這種親電試劑制備了雌酮衍生的雙(三氟甲基)甲醇2Z，并通過特定的¹³C源對其進行了標記。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

然后，作者比較了鈀芳基溴化物和氟代硫酸酯在羰基化反應中的活性差異（Scheme 4a）。作者將等量1b和4b置于標準體系中進行反應，結果發(fā)現(xiàn)相同時間內，氟代硫酸酯具有更高的轉化率，證明其具有更強的反應活性。五氟乙基甲醇衍生物也可以在該反應條件下進行制備，產率可達到83％（Scheme 4b）。作者發(fā)現(xiàn)如果以CO2為羰基源，通過將其原位還原為CO同樣可以將4Z轉化為相應的目標化合物2Z，產率為68％（Scheme 4c）。

（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）

結語：丹麥奧胡斯大學大學Troels Skrydstrup課題組通過鈀催化的羰基化實現(xiàn)了芳基溴化物和氟代硫酸酯向（雜）芳基α,α-雙(三氟甲基)甲醇衍生物的直接轉化。該方法操作簡單并具有非常好的官能團耐受性，為雙(三氟甲基)甲醇單元引入藥物分子中提供了一種有效的手段。