由于生物活性的天然產物和藥物中含有豐富的相鄰N, O結構和許多可用的烯烴前體，因此區域和立體選擇性的烯烴的羥胺化反應備受關注。受Sharpless開創的不對稱羥胺化反應啟發，目前已經發展了涉及Os, Cu, Pd, Rh, Fe, Au和Mn等過渡金屬催化以及其他策略（Scheme 1a）。盡管已取得重要進展，但烯烴的區域選擇性羥胺化仍具挑戰。近日，美國科羅拉多州立大學Tomislav Rovis教授課題組報道了由Ir上Cp配體調控的未活化烯烴的區域選擇性羥胺化反應，更缺電子體系有利于6-endo選擇性，而Cp*則具有高的5-exo選擇性。此外，烯基酸和外源性亞硝基前體的反應則會使區域選擇性翻轉（Scheme 1b）。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b06366）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
研究初期，作者以連有N-新戊酰異羥肟酸酯的烯烴1a與丙酸2a為模型底物，考察了該偶聯反應的可行性。作者高興地發現在HFIP中，[Cp*IrCl2]2與CsOPiv的組合能促使反應以47%的收率和6.7:1的區域選擇性得到目標羥胺化產物3aa，且更傾向于形成γ-內酰胺（5-exo）。預制的陽離子銥催化劑可以避免氨氯化副產物的形成，收率進一步提高至68%（entries 1-3）。隨后作者考察了更多缺電子的Cp配體，它們能明顯提高δ-內酰胺4aa的反應性和選擇性（entries 5-9）。相應的陽離子銥復合物效果最佳，且在室溫下反應時，產物的選擇性最高（entry 11）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
接著，在最優反應條件下，作者首先考察了形成γ-內酰胺（5-exo）的適用范圍（Scheme 2）。該反應可耐受多種脂肪酸和芳香酸（3aa-3af）。β-位帶有取代基的鏈烯基異羥肟酸酯可以順利得到相應的產物（3bb、3cb），收率較高。更重要的是，含有內烯烴的底物也是相容的，順式和反式1,2-二烷基烯烴形成了互補的非對映體（3dg-3fg），這表明氮氧基團與雙鍵是立體選擇性的反式加成反應。
為進一步拓展此方法，作者還考察了氯化物和溴化物等親核試劑。經條件篩查，作者發現鹵化鋅是最佳的鹵化物源，能以良好的收率提供氨氯化和溴化產物（3ai、3aj、3ij、3ej）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
由于1a能區域選擇性地得到氨基醇，作者設想烯酸能否通過類似的機理與外源的異羥肟酸酯結合（Scheme 3）。令人高興地是，當以缺電子[Cp*pCF3IrCl2]2作催化劑時，反應順利進行，并以幾乎定量的收率得到所需的氨基內酯（7a-7e）。更重要的是，利用更缺電子的Cp*sdpCF3Ir(III)催化劑也可以高收率實現6-exo環化過程。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
接下來，作者考察了δ-內酰胺（6-exo選擇性）的適用范圍（Scheme 4）。該反應兼容多種脂肪族和芳香酸（4aa-4ao），并且可以很好地耐受不同的取代基，如β-鹵化物或α-雜原子等。此外，與γ-內酰胺的合成不同，α-取代底物能以優異的非對映選擇性轉化為δ-內酰胺（4jb，4kb）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
最后，基于機理實驗和以往文獻報道，作者提出該羥胺化反應的合理機制。γ-和δ-內酰胺的發散性合成取決于Cp配體的電子性質。當使用富電子的Cp*時，通過Ir(V)-氮賓中間體形成γ-內酰胺。相反，當利用缺電子的Cp*pCF3時，在形成Ir-氮賓之前，羧酸負離子先對活化的烯烴發生親核進攻進而形成δ內酰胺（D）。最后，區域互補的氨基內酯產物是由羧酸鹽捕獲活化的Ir-氮賓烯烴復合物產生的（F）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
總之，作者發展了未活化烯烴的區域發散性和立體選擇性的羥胺化反應。區域選擇性是由Cp配體的電子性質決定。相關γ-內酰胺、γ-內酯和δ-內酰胺等也可以由簡單獲得的原料快速組裝得到。
