烷基羧酸化合物廣泛存在于自然界中，在有機(jī)合成中也是一類大宗化學(xué)品。過渡金屬催化的烷基羧酸的C(sp3)-H官能團(tuán)化反應(yīng)可以作為一種直接的方法來合成一些有價(jià)值的化合物。在這方面，β-C(sp3)-H及γ-C(sp3)-H可以通過與金屬、配位基團(tuán)形成五元環(huán)或六元環(huán)來實(shí)現(xiàn)活化過程（Fig. 1A）。然而，在γ-C(sp3)-H活化的研究中，反應(yīng)適用范圍僅限于具有末端甲基的底物，γ位亞甲基的C(sp3)-H活化至今并沒有報(bào)道，這種轉(zhuǎn)化的不對稱模式更是具有很大挑戰(zhàn)性。Breslow課題組發(fā)展了P-450類似物實(shí)現(xiàn)了甾體化合物的遠(yuǎn)端C(sp3)-H羥基化反應(yīng)，但底物范圍受限，而且催化劑的合成也比較困難。
在C(sp2)-H活化的研究中，遠(yuǎn)端C-H鍵活化吸引了化學(xué)家的廣泛關(guān)注，如：Yu課題組報(bào)道了3-苯基吡啶的遠(yuǎn)端C(sp2)-H烯基化反應(yīng)，Kanai課題組發(fā)展了新型配體實(shí)現(xiàn)了苯甲酰胺及苯甲酸酯的間位C-H硼化反應(yīng)，Phipps課題組利用離子對相互作用也實(shí)現(xiàn)了間位不對稱C(sp2)-H硼化反應(yīng)。
最近，日本北海道大學(xué)的Masaya Sawamura課題組報(bào)道了2-烷基吡啶的β-亞甲基C(sp3)-H不對稱官能團(tuán)化反應(yīng)（Fig. 1B），隨后又將這一體系擴(kuò)展至酰胺的N-鄰位不對稱硼化。在這個(gè)催化體系中，手性磷配體創(chuàng)造了手性環(huán)境，吡啶等配位點(diǎn)通過配位實(shí)現(xiàn)了位點(diǎn)選擇性的控制。作為這個(gè)策略的延續(xù)，該課題組發(fā)展了新型催化體系實(shí)現(xiàn)了酰胺及酯類化合物的γ位亞甲基C-H硼化反應(yīng)，其中，吡啶-脲配體是實(shí)現(xiàn)γ位選擇性的關(guān)鍵。相關(guān)研究成果發(fā)表在Science上（DOI: 10.1126/science.abc8320）。
（來源：Science）
根據(jù)實(shí)驗(yàn)室之前的計(jì)算研究模型，作者認(rèn)為通過設(shè)計(jì)合適的配體與連接基團(tuán)，可以實(shí)現(xiàn)γ位的C-H硼化。首先作者選擇N,N-二芐基己酰胺2a為模板底物進(jìn)行條件優(yōu)化（Fig. 2）。通過對反應(yīng)溫度、配體、催化劑用量等反應(yīng)條件的優(yōu)化，作者確定了反應(yīng)的最優(yōu)條件為：[Ir(OMe)(cod)]2為金屬催化劑、(R,R)-L為手性配體、吡啶-脲配體RL為協(xié)同配體、pinB–Bpin為硼化試劑、2,6-二甲基吡啶為添加劑、PhMe/CPME為混合溶劑，底物在室溫下反應(yīng)48 h，最終可以99%的收率與99.9%的ee值得到最終產(chǎn)物。同時(shí)，通過控制實(shí)驗(yàn)作者驗(yàn)證了配體的重要性。
（來源：Science）
確定最優(yōu)反應(yīng)條件后，作者隨后對反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了擴(kuò)展（Fig. 3A-D）。二級酰胺可以順利參與反應(yīng)，N上取代基團(tuán)可以為叔丁基等烷基或苯基等芳基。酯類底物也可以順利實(shí)現(xiàn)γ位選擇性硼化，重要的是，氧上烷基取代基并不會(huì)發(fā)生硼化反應(yīng)。在N,N-二取代的酰胺底物中，無論是N,N-二烷基取代還是N-甲基-N-苯基取代，均可以通過這個(gè)方法得到相應(yīng)產(chǎn)物。另外作者發(fā)現(xiàn)，位阻效應(yīng)并不會(huì)影響反應(yīng)的效率。值得一提的是，當(dāng)?shù)孜镏写嬖陔p鍵時(shí)，并不會(huì)發(fā)生雙鍵移位的產(chǎn)物。
為了說明反應(yīng)的實(shí)用性，作者對硼化底物中的Bpin基團(tuán)進(jìn)行了后續(xù)轉(zhuǎn)化（Fig. 3E），包括：1）氧化；2）胺化；3）酰化；4）芳基化。
（來源：Science）
為了增加對反應(yīng)過程的認(rèn)識(shí)，作者通過計(jì)算的方式對底物-催化劑的結(jié)合方式進(jìn)行了初步研究，通過計(jì)算作者發(fā)現(xiàn)，手性配體中的萘環(huán)不僅與吡啶具有π-π相互作用，與連接鏈的苯環(huán)也有一定的相互作用；同時(shí)，脲還可以與羰基形成氫鍵作用。通過這些相互作用，整個(gè)催化劑實(shí)現(xiàn)了良好的區(qū)域選擇性與立體選擇性控制。
小結(jié)：Masaya Sawamura課題組發(fā)展了新型催化劑，實(shí)現(xiàn)了酰胺及酯類化合物的γ位選擇性不對稱C-H硼化反應(yīng)。反應(yīng)具有良好的區(qū)域選擇性及手性控制能力，對遠(yuǎn)端C-H活化反應(yīng)的研究有著很好的啟發(fā)作用。
