立方烷是一種高張力的飽和烴體系，歷來受到理論有機化學領域的關注。表面上看，簡單立方烷似乎是一個不現(xiàn)實的有機框架。然而事實是，立方烷及其取代衍生物在不同的化學領域有著廣泛的應用。

立方烷是熱力學不穩(wěn)定和高張力結構，碳的幾何結構與最穩(wěn)定四面體相去甚遠。但是，它的熱重排不存在動力學上的可行路徑，這意味著立方烷在220℃以下是穩(wěn)定的，且分解也很慢。正是由于立方烷的高能量、高密度，但相對穩(wěn)定，才使它在炸藥中得到了初步應用。直到最近幾年，立方烷才在藥物化學領域產(chǎn)生影響，使其成為一種具有巨大潛力的化學構件，即一種堅固的支架。

人們對立方烷用于制藥的興趣源于它可以作為苯的生物同構物的想法。立方烷的體對角線之間的距離(2.72?)與苯的(2.79?)非常匹配，盡管單個C-C鍵的長度稍長(1.573?對1.397?)。立方烷比其苯同系物更具優(yōu)勢，因為它在生物上是穩(wěn)定的，并且與苯相比，沒有固有毒性。

立方烷其他優(yōu)點包括：對光、空氣和水分的完全穩(wěn)定性，以及相對高熔點(130-131°C)。除了氫和碳原子在獨特可靠的化學位移下共振外，這一特性也得到了利用，即立方烷本身作為理想的內(nèi)核磁共振標準。立方烷對大多數(shù)常見試劑也是穩(wěn)定的，允許在不破壞其關鍵核心結構的情況下進行合成操作。

由于立方烷系統(tǒng)的幾何形狀高張力，C-C鍵具有更多的p特性，這反過來又為HC鍵提供了增加的s特性。結果，C-H鍵比未應變的烴更酸性。

以前立方烷的綜述，包括其在藥物化學領域之外的歷史和應用，而悉尼大學的Michael Kassiou等人新的綜述將討論其在藥物設計方面的影響，包括在未開發(fā)領域的潛在機會和未來的挑戰(zhàn)。

(下面是本文的提綱與相應的圖，請讀者自行閱讀全文)

1、立方烷和單取代構件的合成

2、藥品中的單取代立方烷

3、1,4-雙取代立方烷

4、1,2-和1,3-雙取代立方烷

5、多取代立方烷

目前立方烷的局限性在于它的合成可及性。為了在藥物開發(fā)中充分利用立方烷，其3D位置需要易于訪問。簡單可靠的程序可以訪問1,2-和1,3-二取代以及多取代模式，這將有助于全面探索立方烷作為生物等排體的作用。

鑒于作為含能材料合成了多種硝化立方烷，目前在藥物化學中對立方烷的關注可能會導致涉及該部分的新型合成方法的發(fā)展。有趣的是，提出的一個普遍問題是同構的氮雜立方烷是否可以存在。迄今為止，該分子和其他含多氮的立方烷衍生物僅是引起理論上的可能。如果這些氮雜立方烷中的任何一種，如果能在合成上可行，那么就可以輕易獲得一種新型的含氮雜環(huán)等位基因，并為解決與立方烷本身相關的潛在親脂性問題提供解決方案。

原文：Tristan A. Reekie, Craig M. Williams, Louis M. Rendina, and Michael Kassiou. Cubanes in Medicinal Chemistry. J. Med. Chem. 2019, 62, 1078-1095.