芳胺是眾多醫藥和生活物質中的重要結構基團。經典的芳烴胺化反應包括條件劇烈的多步反應（如硝化/還原反應）、重排反應（如Beckmann、Curtius）、或強缺電子芳烴的替代親核取代反應。以上方法逐漸被過渡金屬介導的預官能化底物（例如Ullman-Goldberg、Chan-Evans-Lam、Hartwig/Buchwald）的偶聯胺基化或芳基陰離子與親電胺化試劑的反應所取代。近年來， C-H直接官能化反應備受關注，科研人員為區分各種相似的芳基C-H鍵，已經開發了一系列導向基輔助的C-H官能化方法。這使得官能化反應具有高區域選擇性，主要在導向基鄰位進行，并且不受電性或者空間位阻影響。然而，由于空間或幾何約束，間位選擇性C-H官能化反應仍具挑戰性。盡管Catellani降冰片烯接力反應設計的U形導向基以及其他方法能有效地實現間位官能化，但直到2016年余金權課題組才首次報道了間位選擇性C-H芳烴胺化反應。由于該反應條件苛刻，導致其合成應用受限。近日，美國達拉斯西南醫學中心J. R. Falck教授報道了在惰性氛圍下FeCl3催化芳香族吡啶甲酸芐酯的直接間位選擇性H2N胺基化反應，該方法條件溫和，操作簡單。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.9b13753）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
起初，作者以吡啶甲酸芐酯1為模型底物，通過對過渡金屬催化劑和親電胺基化試劑進行篩選，確定FeCl3和市售的羥胺-O-磺酸（HOSA）組合時效果最好。隨后作者考查了溶劑、堿、溫度等條件，發現以HFIP作溶劑，Et3N為堿，反應在室溫下能以72%的收率得到目標的間位胺基化產物2。室溫下經K2CO3處理能脫掉2中的吡啶甲酸導向基可得到3-氨基芐基。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
在最優反應條件下，作者考察了吡啶甲酸芐酯的范圍（Table 2）。在苯環上不同位置連有吸電子或給電子基（如甲基、甲氧基、酯基等）的底物能順利得到相應的產物（3-6，11-16）。反應可以耐受多種芐位取代基，以良好的收率得到產物7-10。吡啶甲酸苯乙酯底物可得到間位和對位胺化混合物17a，b以及18a，b（Table 2B）。區域異構體的出現大概是由于乙基側鏈具有延伸范圍。為進一步證明該方法在后期分子和藥物應用中的實用性，作者研究了幾個多環和多官能化的底物（Table 2C）。1-萘酚和2-萘酚均會在兩個環中發生官能化，分別產生19a、b和20a、b。而2-聯苯甲醇則以3:1的比例得到混合物21a、b。此外，復雜分子二肽22和吡嗪23也能順利進行間位選擇性胺化。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者研究了該反應的動力學同位素效應（Scheme 2）。1及其氘代類似物2,3,4,5,6-d5吡啶甲酸芐酯與少量的胺化試劑在室溫下進行競爭性胺化反應，結果得到KH/KD比例為1。這表明C-H裂解不是反應的決速步，因此排除了可能的金屬催化的 C-H活化途徑。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
作者進一步合成了N-氨基吡啶鎓鹽24，其在標準條件下無法得到間位胺化產物2。這也排除了其作為胺化中間體的可能。因此作者推測反應可能的機理為吡啶甲酸酯導向的鐵-氮賓親電芳基取代（SEAr）。
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
總結：經典親電芳香族官能化的選擇性與強親電試劑和對Crum-Brown-Gibson取代規則（鄰位/對位與間位）的遵守有關。因此，富電子和電中性底物的間位官能化普遍受限。該吡啶甲酸酯導向的C-H間位官能化為遠程芳烴官能化提供了有效途徑。鑒于其原子和經濟效率，作者期望該方法可以拓展至其他C-H官能化轉化。
