超分子主客體識別體系靶向蛋白質對于構筑蛋白質功能材料和調控蛋白質功能具有重要意義。當前的策略主要是基于主體分子,例如葫蘆脲對特定氨基酸和多肽序列的特異性識別,從而實現蛋白質的功能調控和組裝。局限于蛋白質由20種天然氨基酸組成,實現對于蛋白質的特定位點的識別是具有挑戰的。
近日,北京大學藥學院劉濤課題組和南開大學劉育課題組合作,發展了一種基于蛋白質非天然氨基酸定點修飾的全新策略,通過在蛋白質活性中心附近引入與葫蘆脲[7]強鍵合的非天然氨基酸,從而實現蛋白質功能的可逆調控。
首先,作者選取了谷胱甘肽巰基轉移酶(GST)蛋白作為模型,驗證了在蛋白質活性中心附近插入非天然氨基酸,對蛋白質的活性基本沒有影響,加入葫蘆脲[7]后,能實現蛋白質活性的抑制,再加入競爭劑后,可以恢復蛋白質的活性。為了驗證其通用性,作者又選取了蛋白質酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)進行了驗證,也獲得了相似的結果。 除了對酶進行調控,作者進一步證明該策略也可以用于細胞因子的調控。通過選取腫瘤壞死因子(TNF α)蛋白作為靶點進行研究,在對活性位點附近殘基進行理性分析,選取了合適的位點進行非天然氨基酸插入,實現了該蛋白功能的在細胞水平的精確可逆調控。同時也證明了該策略的生物兼容性。 總之,該研究開發了一種結合蛋白質非天然氨基酸定點修飾和超分子主客體化學結合的策略,成功實現了蛋白質功能的可逆精確調控,為基于主客體識別的超分子在蛋白質上的應用以及潛在的發展蛋白質藥物的調控提供了新的思路和方向。 論文信息: A general supramolecular approach to regulate protein functions by cucurbit[7]uril and unnatural amino acid recognition Wenbing Cao, Xuewen Qin, Yong Wang, Zhen Dai, Xianyin Dai, Haoyu Wang, Weiming Xuan, Yingming Zhang, Yu Liu, Tao Liu 文章的第一作者是南開大學博士生曹文兵 Angewandte Chemie International Edition









