分享一篇發表在 Angewandte Chemie International Edition 上的文章，標題為“Glycoconjugated Metallohelices Eliminate Cancer Stem-Like Cells via Modulating G-Quadruplex Surrounding Transcriptional Start Site of Sox2 Gene”。文章的通訊作者是中科院長春應用化學研究所化學生物學實驗室與稀土資源利用國家重點實驗室的曲曉剛研究員，主要研究方向包括 DNA 靶向配體設計、手性識別及功能調控；阿爾茨海默癥（AD）的藥物設計與合成；新型人工酶-納米酶的設計合成與應用；細胞行為動態調控等。

先前研究表明，三鏈體金屬螺旋結構對 G-四鏈體具有良好的識別能力與穩定性，糖基化修飾能顯著提升化合物的生物活性，目前已成功合成 14 種糖基化三鏈體金屬螺旋化合物。作者重點考察了糖基化三鏈體金屬螺旋對 Sox2G4 的作用效果（圖 2a），熔融實驗表明，[Fe2L^?-f₃] ⁴⁺ (?-f) 表現出優異的穩定效應和對映選擇性。[Fe2L^?-f₃] ⁴⁺ (?-f)使得 Sox2G4 的穩定性提高 10.4 ℃，兩個對映體間的 ?Tm 值差異達 8.2 ℃，表明 ?-f 比 ∧-f 對映體對 Sox2G4 具有更強的穩定作用，表現出對映選擇性（圖 2b）。

轉錄起始位點周圍的 G-四鏈體具有調控基因表達的潛力，因此作者測量了 ?-f 對 Sox2 基因表達的影響（圖 3a-d）。Sox2 的表達在 mRNA 和蛋白質水平上都受到 Δ-f 的抑制，而 Sox2 的表達受到 Λ-f 對映體的輕微抑制。

Sox2 表達變化會影響 CSC 的細胞活力和特性，作者進一步檢測了 ?-f 和 ∧-f 對 CSC 細胞活力的影響。MCF-7 細胞的次級乳腺球體分別暴露于 ?-f 和 ∧-f 環境下，每周傳代培養一次，持續 3 周。經過兩周的 ?-f 處理后，CSC 的存活率受到抑制，三周時細胞活性幾乎被完全抑制（圖 4a-b）?！?f 對映體對 CSC 細胞活力影響微乎其微。表明 ?-f 能對映選擇性地根除乳腺 CSCs。隨后作者檢測了癌癥干細胞樣細胞的干性是否受到 ?-f 影響。如圖 4c 所示，經 ?-f 處理后 MCF-7 乳腺腫瘤球體中干細胞標志物（Oct4、Aldh1、Klf4、Bmi1、Nanog 和 Lin28a）的 mRNA 水平顯著降低。結果表明 ?-f 具有抑制 CSCs 細胞活性和干性維持的能力。

Sox2 表達的調節同樣會影響癌癥干細胞樣細胞的腫瘤發生。因此作者通過小鼠模型實驗評估了 ?-f 對映體對 CSCs 致瘤性的影響。MCF-7 細胞（5×10? 和 1×10? 個細胞）經皮下注射后，分別接受 PBS 、?-f 和 ∧-f 持續 3 周的給藥。?-f 組的可觀察腫瘤數量少于另外兩組且體積較小，接種 1×10? 個細胞的 ?-f 組未觀察到腫瘤形成（圖 5a-b）。表明 ?-f 具有抑制乳腺 CSC 體內成瘤的能力。此外，與 PBS 組和 ∧-f 組相比，?-f 組的腫瘤組織更為疏松（圖 5c）。更重要的是，Sox2 基因的表達在腫瘤組織中受到 ?-f 的抑制（圖 5d）。

綜上所述，本研究確定了 Sox2 基因 TSS 周圍高度保守的富含 G 的區域在體內外均可以形成 G-四鏈體結構，糖偶聯三鏈金屬螺旋[Fe2L^?-f₃]⁴⁺(?-f)可以選擇性地穩定 Sox2G4。?-f 對映體誘導 Sox2G4 穩定抑制乳腺 CSC 中 Sox2 的 mRNA 和蛋白表達水平，降低了乳腺 CSCs 的細胞活力和干性，體內研究表明 ?-f 對映體可以降低乳腺 CSC 的腫瘤發生。該研究提出了一種靶向 Sox2 基因的新方法，并為開發能夠根除癌癥干細胞的抗癌藥物提供了新思路。