過渡金屬催化的不對稱氫化因其高效、易于工業化的優點，被廣泛應用于手性化合物合成。近幾十年來，銠、釕、銥、鈀等稀有金屬催化劑取得了顯著成果。然而，這些金屬儲量有限、價格昂貴、毒性較大，嚴重限制了其在工業生產中的廣泛應用。針對這些挑戰，近期研究重點轉向利用地球儲量豐富的錳、鐵、鈷、鎳、銅等豐產金屬作為經濟、易得且低毒的替代催化劑。盡管也取得了顯著初步進展，但與稀有金屬體系相比，這些催化劑的活性仍普遍較低，且尚未實現工業化應用。因此，提升其催化效率成為亟待解決的核心問題。

上海交通大學張萬斌教授團隊近年來致力于豐產金屬催化不對稱氫化研究，發現催化劑與底物間的弱吸引相互作用具有協同催化效應，成功開發多種高效催化體系。通過精確調控CH/π···HC/π及CH···O/N等弱非共價相互作用，穩定過渡態并顯著提升反應活性。在底物中選擇性引入保護基團是很多催化轉化中的一種有效的常用策略，既可精準調控化學選擇性，又能大幅提升催化效率。近日，該團隊成功開發出一種調控底物保護基策略，實現了環外α-亞烷基琥珀酰亞胺的不對稱氫化反應。

在確定最優條件后，作者探究了反應機理。實驗表明，Ni-H對α碳加成為第一步，隨后依賴氫氣壓力的氫解為決速步驟，并用于確定DFT關鍵過渡態。在最優條件與機理研究基礎上，作者系統考察了N-保護基對催化劑-底物非共價相互作用的影響。結果顯示，N-tBu可增強相互作用能2.0 kcal/mol，提升反應速率至13.2%/h，DFT計算支持該正相關趨勢。

底物適用范圍顯示，一系列N-tBu保護的底物被高效轉化為相應的手性琥珀酰亞胺產物，具有優異的對映選擇性（94–99% ee）和高產率（最高達99%）。為評估實用性，作者在S/C = 4000條件下實現克級催化氫化，并高效轉化為多種藥物活性分子，收率達67–99%，ee達90–>99%。

DFT計算表明，R-與S-路徑的ΔΔG?為 –2.7 kcal/mol，對應98% ee，與實驗97% ee高度一致，突顯TS2a(R)在對映選擇性中的關鍵作用。

綜上所述，本研究突顯了增強 α-亞烷基琥珀酰亞胺類底物與鎳催化劑之間弱非共價相互作用在催化反應中所起的重要作用。

Enantioselective Nickel-Catalyzed Hydrogenation of α-Alkylidene Succinimides Enabled by Weak Noncovalent Interactions

Xinhong Cai, Yicong Luo, Dr. Jianzhong Chen, Prof. Dr. Wanbin Zhang

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202510401