在藥物研發(fā)和復雜分子合成中，向（雜）芳環(huán)引入甲基（CH₃）、氚代甲基（CD₃）或¹³C標記甲基（¹³CH₃）具有重要意義，這被稱為“魔法甲基效應”。這一效應能夠顯著提升藥物分子的生物活性、代謝穩(wěn)定性和溶解性。然而，針對反應活性較低的芳基氯代物，開發(fā)廉價、易得且操作簡便的甲基化和同位素標記試劑，一直是合成化學領域的重大挑戰(zhàn)。

陜西師范大學薛東教授團隊的核心突破，源于對芝加哥大學董廣彬教授所發(fā)展的 N′- 甲基吡啶酰肼胺（MPHA）試劑脫乙酰基策略的啟發(fā)。在此基礎上，團隊進一步創(chuàng)新，利用丙酮及其同位素衍生物設計并合成了一系列新型甲基化試劑（TDTP、TDTP-CD₃、TDTP-¹³CH₃），成功實現了鎳催化下芳基氯的甲基化、氚代甲基化和 ¹³CH₃-甲基化。這一方法無需額外添加氧化還原劑，也無需依賴光或電化學條件，不僅展現出優(yōu)異的官能團耐受性與底物普適性，更為藥物發(fā)現過程中的分子標記、復雜活性分子合成等關鍵環(huán)節(jié)提供了高效且實用的工具。

Scheme 1展示了基于丙酮衍生物的新型甲基化試劑的設計與合成過程。TDTP通過丙酮與N’-甲基吡啶酰肼胺（MPHA）一步縮合脫水制備，具有良好的穩(wěn)定性和易于儲存的特性。TDTP-CD₃和TDTP-¹³CH₃則分別通過氘代和13C標記的丙酮合成，展現出明顯的化學位移區(qū)分。

在鎳催化條件下（NiBr₂·glyme/PhPMe₂/BTMG/DMSO/130°C），該體系展現出驚人的普適性和官能團耐受性（Scheme 2-3）：1）廣泛的(雜)芳基氯底物；2）優(yōu)異的復雜分子兼容性；3）良好的可放大性；4）高效的同位素標記。 

初步的機理研究支持反應經由甲基自由基路徑（Scheme 4）：1）自由基捕獲實驗（使用TEMPO、富馬酸二甲酯）成功捕獲到甲基自由基加成物；2）電子順磁共振（EPR）實驗使用N-叔丁基-α-苯基硝酮（PBN）作為捕獲劑，檢測到了甲基自由基的信號；3）基于Martin工作的Ni(I)絡合物（Ni-Cl）也能在富馬酸二甲酯存在下與TDTP反應生成。

 這項研究為藥物分子后期修飾、復雜分子合成以及同位素標記化合物的制備提供了一種強大、通用且實用的新策略，有望在藥物發(fā)現、代謝研究和材料科學等領域發(fā)揮重要作用。

Acetone Derivatives for Nickel-Catalyzed Methylation, Trideuteromethylation, and 13C-Methylation of (Hetero)Aryl Chlorides

Jingsheng Li, Yi Xiao, Zhenyu Li, Dr. Yonggang Yan, Dr. Geyang Song, Dr. Gang Li, Dr. Jianyang Dong, Dr. Chao Wang, Dr. Tengfei Kang, Prof. Dr. Dong Xue

Angewandte Chemie International Edition

DOI: 10.1002/anie.202511648