雙環[3.2.1]辛烷是天然產物和藥物化學中的優勢骨架。

2025年10月17日，香港科技大學在孫建偉國際知名期刊Journal of the American Chemical Society發表題為《Catalytic Enantioselective Perezone-Type [5+2] Cycloaddition》的研究論文， Liangliang Yang為論文第一作者，孫建偉為論文通訊作者。

在本文中，作者報道了首例Perezano型[5+2]環加成反應的催化對映選擇性實現，該反應以易得的醌縮酮和烯烴為原料，便捷地構建了多種雙環[3.2.1]辛烷及其他復雜碳環結構。

通過新型手性方酰胺催化劑的作用，實現了具有優異對映選擇性和非對映選擇性的分子間碳-碳鍵形成。

所獲得的高對映體富集、高官能團化產物可進一步轉化為多種傳統方法難以制備的復雜碳環化合物。

機理研究與密度泛函理論（DFT）計算表明：底物溶劑化是反應的決速步驟，而碳-碳鍵形成過程快速且分步進行；

手性氫鍵給體催化劑對路易斯酸TESOTf的活化不僅關乎底物活化與溶劑化，更通過催化劑鍵合的手性抗衡離子實現對映控制。

圖1 機理研究。(A) (a) 底物1b在不同用量3i存在下的反應結果；(b) 有無3i存在時1a與1b的反應進程比較。(B) 標準條件下1a與2a反應的動力學曲線。(C) Hammett分析：(a) 平行反應中2a-2d的相對速率與σ⁺值關系；(b) 一鍋競爭反應中2a-2d的σ⁺值影響；(c) 2a-2d的σ+值對對映選擇性(log(er))的影響。(D) 通過競爭實驗測定的"動力學同位素效應"。

圖2 proposed反應機理與DFT理論研究。

綜上，作者開發了首例高效催化的對映選擇性Perezone型[5+2]環加成反應，該反應雖具有悠久歷史與廣泛應用，卻長期缺乏有效的對映選擇性方案。

通過聯合使用新型手性氫鍵供體催化劑與路易斯酸添加劑，本方案不僅實現了卓越的成鍵效率，還在以易得醌縮酮與烯烴便捷構建復雜高官能團化雙環[3.2.1]辛烷的過程中展現出高超的對映與非對映選擇性。

該方案還具有條件溫和、官能團耐受性良好等優勢。

通過不同淬滅方式與后續衍生化反應，還能高選擇性地構建多種其他有價值骨架。

對照實驗與動力學（同位素）研究為反應機理提供了重要線索：手性方酰胺催化劑對路易斯酸TESOTf的活化不僅關乎底物活化與溶劑化，更通過結構精準的催化劑鍵合手性抗衡陰離子實現對映選擇性C-C鍵形成；

催化體系與溶劑的恰當選擇對有效抑制背景反應同樣關鍵。

值得注意的是，底物溶劑化可能是反應的決速步驟，而C-C鍵形成則快速且分步進行。

DFT研究進一步佐證了所提出機理，并通過π-π堆積與氫鍵等多重弱相互作用闡釋了內型選擇性與對映選擇性的起源。

Catalytic Enantioselective Perezone-Type [5+2] Cycloaddition. J. Am. Chem. Soc., 2025. https://doi.org/10.1021/jacs.5c14484.