過(guò)渡金屬催化的交叉偶聯(lián)方法盡管具有很大的通用性，但經(jīng)常依賴于相當(dāng)昂貴的偶聯(lián)劑，反應(yīng)性降低，需要更高的溫度和更長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。但當(dāng)使用高反應(yīng)性試劑時(shí)，通常需要應(yīng)用傳統(tǒng)的保護(hù)基團(tuán)策略。采用產(chǎn)生較少?gòu)U物和較低毒性的試劑的催化方法將滿足綠色環(huán)保的需求，也進(jìn)一步滿足綠色化學(xué)的需求。將更便宜且更具反應(yīng)性的有機(jī)金屬試劑作為偶聯(lián)配偶體與羰基官能團(tuán)組合應(yīng)用具有合成上的挑戰(zhàn)性。近日，格羅寧根大學(xué)的Ben L. Feringa 教授報(bào)道一種方便，高效的制備取代的苯甲醛的方法，該方法使用穩(wěn)定的鋁半縮醛胺作為四面體中間體，保護(hù)潛在的醛，使其適于隨后與（強(qiáng)親核）有機(jī)金屬試劑交叉偶聯(lián)，產(chǎn)生各種烷基和芳基取代的苯甲醛。這種非常快速的方法也有助于有效合成11 C放射性標(biāo)記的醛 (10.1021/acs.orglett.9b01274)。

   眾所周知的Weinreb酰胺能夠轉(zhuǎn)化成羰基外，這種方法為交叉偶聯(lián)的羰基化合物提供了一種簡(jiǎn)單的方法，作者設(shè)想用（鋁）氫化物源還原會(huì)產(chǎn)生具有相似穩(wěn)定性的半縮醛胺，從而促進(jìn)了掩蔽醛的交叉偶聯(lián)。作為Weinreb酰胺的還原劑，選擇二異丁基氫化鋁（DIBAL-H），基于卡賓和膦配體的Pd-配合物的初始篩選顯示后者是用于芳基溴化物交叉偶聯(lián)的更具反應(yīng)性和選擇性的催化劑。在通過(guò)單分子氧預(yù)氧化Pd-膦催化劑時(shí)能夠觀察到顯著的反應(yīng)加速，同時(shí)保持對(duì)所需醛的優(yōu)異轉(zhuǎn)化率和選擇性。

   得到還原/芳基交叉偶聯(lián)的最佳條件，作者使用了各種有機(jī)鋰試劑，包括苯基，以及（功能化的）芳基鋰試劑，測(cè)試的底物得到中等到較好的收率，其中，二茂鐵的直接去質(zhì)子化和偶聯(lián)產(chǎn)生醛 11，與現(xiàn)有方法相比，為官能化二茂鐵提供了一種簡(jiǎn)便的合成途徑。同時(shí)作者也對(duì)芳香環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行了測(cè)試，取代基的不同對(duì)鈀偶聯(lián)的位置有著不同的影響，例如化合物17的偶聯(lián)位置在間位（醛基旁邊有甲基）。

  將一系列原料和混合物進(jìn)行1H-NMR分析。DIBAL-H中的異丁基的CH2片段在0.44ppm處清晰可見(jiàn)，并且在加入Weinreb酰胺起始材料時(shí)完全消耗。在0和0.4ppm之間的大量信號(hào)可以通過(guò)在鋁中心上產(chǎn)生不等的烷基片段與非對(duì)映的質(zhì)子組合來(lái)解釋。加入正丁基鋰后，CH 2在-0.17ppm，直鏈烷基鏈的片段變得明顯。這說(shuō)明反應(yīng)可能進(jìn)過(guò)穩(wěn)定的鋁半縮醛胺作為四面體中間體，保護(hù)了縮醛，同時(shí)完成了鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)。

總結(jié)

  通過(guò)Weinreb酰胺的DIBAL-H還原產(chǎn)生了穩(wěn)定的鋁胺基中間體形式的保護(hù)了醛，為隨后用親核交叉偶聯(lián)配偶體官能化提供了平臺(tái)。該方法不僅提供了醛的替代途徑，而且還適用于酮，產(chǎn)生仲醇。這些鋁胺中間體可能在其他多步驟一鍋法中提供有吸引力的機(jī)會(huì)。