偶聯(lián)反應(yīng)在藥物合成，天然產(chǎn)物合成等領(lǐng)域發(fā)揮著重要的角色，而個(gè)人認(rèn)為在所有偶聯(lián)反應(yīng)中Suzuki偶聯(lián)應(yīng)該是應(yīng)用最廣泛的偶聯(lián)之一了，同時(shí)也是反應(yīng)條件最溫和，最好控制的偶聯(lián)反應(yīng)之一。很多時(shí)候，我們可以刻意的鈀碳碳鍵的構(gòu)建引導(dǎo)用Suzuki偶聯(lián)做，例如Heck反應(yīng)，我們可以在烯烴末端安置一個(gè)硼酸酯基團(tuán)，這樣碳碳鍵構(gòu)建就從Heck變成了Suzuki了，而烯烴末端配置也很容易構(gòu)建，像烯烴復(fù)分解，炔類底物在鈀催化或(Cy)2BH條件下與硼酯進(jìn)行反應(yīng)制備。在芳（雜）環(huán)上引入多個(gè)芳基時(shí)，我們往往利用鹵素（或類鹵素）活性的差異來(lái)先后次序引入，如果要是能通過(guò)控制配體可以來(lái)回切換引入的順序就非常完美了，這樣可以增加合成的簡(jiǎn)潔性，也可以增加分子的多樣性。
最近來(lái)自日本北里大學(xué)（Kitasato University）的Hideaki Fujii團(tuán)隊(duì)報(bào)道了4-Br-5-OTf取代的吡唑在配體調(diào)控下進(jìn)行選擇性的Suzuki反應(yīng)，這也是迄今為止第一個(gè)以壓倒性優(yōu)勢(shì)在吡唑4位進(jìn)行選擇性偶聯(lián)反應(yīng)的例子，因?yàn)檫吝虻?位是被認(rèn)為最不活潑的位置。
作者吡唑2a和苯硼酸作為模板底物考察了配體對(duì)反應(yīng)的影響，在優(yōu)化過(guò)程中，作者發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用醋酸鈀作為鈀源，使用Amphos作為配體時(shí)，主要得到的是4-溴參與偶聯(lián)的產(chǎn)物，反應(yīng)的選擇性非常好。而當(dāng)使用三苯基膦作為配體時(shí)主要得到的是5-OTf位點(diǎn)的偶聯(lián)產(chǎn)物，反應(yīng)的選擇性同樣非常優(yōu)秀。
在Amphos作為作為配體的條件下，作者對(duì)底物的普適性進(jìn)行了考察，反應(yīng)效果還可以，產(chǎn)率最高可達(dá)到92%。
而當(dāng)使用四三苯基膦鈀作為催化劑時(shí)，作者同樣對(duì)底物的普適性進(jìn)行了考察，反應(yīng)效果同樣優(yōu)秀，產(chǎn)率最高可達(dá)到97%。
以上方法的成功開(kāi)發(fā)小編認(rèn)為需要連續(xù)選擇性的Suzuki偶聯(lián)反應(yīng)來(lái)檢驗(yàn)，本文作者對(duì)各自的第一次偶聯(lián)進(jìn)行了二次偶聯(lián)的研究，可以得到兩個(gè)芳環(huán)互換的產(chǎn)物，感覺(jué)相當(dāng)有用。
4-溴位點(diǎn)偶聯(lián)的一般反應(yīng)條件
A mixture of 4-bromo-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl trifluoromethanesulfonate (2b, 800 mg,2.48 mmol), phenylboronic acid (453 mg, 3.72 mmol), palladium(II)acetate (56 mg, 0.25 mmol), 4-(di-tert-butylphosphino)-N,Ndimethylaniline (132 mg, 0.50 mmol), and potassium phosphate(1580 mg, 7.43 mmol) in toluene (20 mL) was heated at 60°C for 2h under an Ar atmosphere. The mixture was cooled to roomtemperature and diluted with chloroform. After filtration throughCelite, thefiltrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (n-hexane/ethylacetate, 100:0?94:6) to yield 1,3-dimethyl-4-phenyl-1H-pyrazol-5-yl trifluoromethanesulfonate (3i, 621 mg, 1.94 mmol, 78%) as a colorless liquid.
5-OTf位點(diǎn)偶聯(lián)的一般反應(yīng)條件
A mixture of 4-bromo-1,3-dimethyl-1H-pyrazol-5-yl trifluoromethanesulfonate (2b, 800 mg, 2.48 mmol), phenylboronic acid (453 mg, 3.72 mmol), tetrakis-(triphenylphosphine)palladium(0) (570 mg, 0.496 mmol) and potassium phosphate (1580 mg, 7.43 mmol) in toluene (20 mL) was heated at 100°C for 1 h under an Ar atmosphere. The mixture was cooled to room temperature and diluted with chloroform. After filtration through Celite, the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography (nhexane/ethyl acetate, 100:0?92:8) to yield 4-bromo-1,3-dimethyl-5-phenyl-1H-pyrazole (4i, 467 mg, 1.86 mmol, 75%) as a colorless solid.
參考文獻(xiàn)：J. Org. Chem., 2019, DOI:10.1021/acs.joc.9b01306；封面圖片來(lái)源：浙江新聞客戶端，謹(jǐn)致謝意！
