吲哚雜芳族骨架由于其廣泛存在于多種市售藥物、生物活性化合物和功能分子中而被為是優(yōu)勢(shì)雜環(huán)化合物之一。因此，科研人員對(duì)吲哚衍生物的位點(diǎn)選擇性修飾非常感興趣，近年來，過渡金屬催化的C-H鍵直接轉(zhuǎn)化也已成為后期官能化的重要合成工具。吲哚核心上含有六個(gè)獨(dú)特的反應(yīng)位點(diǎn)，然而，在吲哚的苯環(huán)片段而不是在高反應(yīng)性C2和C3位置上選擇性的官能化仍充滿挑戰(zhàn)。為解決上述難題，近年來，在導(dǎo)向基的作用下，研究人員已經(jīng)發(fā)展了多種包括烷基化、烯基化、芳基化、胺化和硼酸化的催化方法（Scheme 1a）。盡管研究人員利用溴炔烴或ethynylbenziodoxoles（TIPS-EBX）為炔基化試劑，已經(jīng)開發(fā)出C2和C3位官能化的催化體系（Scheme 1b），但是仍沒有苯環(huán)核心上發(fā)生炔基化的報(bào)道。近日，日本大阪大學(xué)Masahiro Miura教授課題組在硫?qū)蚧鶊F(tuán)的作用下首次實(shí)現(xiàn)了銥催化吲哚C4和C7位上的直接炔基化反應(yīng)。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201904709）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
研究初期，作者以1-甲基-3-(甲硫基)-1H-吲哚（1a）為模型底物，TIPS-EBX（2）為炔基化試劑對(duì)C4炔基化反應(yīng)進(jìn)行條件優(yōu)化（Table 1）。在[Cp*IrCl2]2/AgOTf催化劑和NaOPiv·H2O添加劑存在下，1a和2在三氟乙醇中80 ℃下反應(yīng)能得到所需的偶聯(lián)產(chǎn)物3a，產(chǎn)率為72%（entry 1）。控制實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，催化劑和添加劑都是反應(yīng)所必需的。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最優(yōu)的反應(yīng)條件下，作者考察了吲哚類底物的適用范圍（Scheme 2）。該反應(yīng)對(duì)C4位附近的空間位阻較敏感，因此C5取代的吲哚反應(yīng)相當(dāng)緩慢。5-氯吲哚僅以27%的收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物3b。在C6或C7位置帶有取代基的底物能以良好的收率順利得到炔基化產(chǎn)物3c-3h。1-甲基苯并吲哚或者C2位置連有苯基和萘基的吲哚也適用于該方法，且得到單一的C4炔基化合物3i-3k。此外，氮原子和硫原子上連有其他保護(hù)基的吲哚也具有良好的耐受性，并以中等收率得到C4炔基化產(chǎn)物（3l-3p）。值得注意的是，該反應(yīng)還適用于其他芳族化合物（5和7）的區(qū)域選擇性炔基化。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為進(jìn)一步證明硫?qū)虻娜不呗缘暮铣蓱?yīng)用，作者設(shè)想通過將SMe導(dǎo)向基安裝到吲哚氮原子上以實(shí)現(xiàn)C7選擇性官能化。有趣的是，將標(biāo)準(zhǔn)條件下1-(甲硫基)吲哚（8a）與TIPS-EBX（2）的反應(yīng)液經(jīng)堿性處理后，反應(yīng)以65%的收率得到了目標(biāo)C7炔基化的吲哚9a（Scheme 4）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
如Scheme 5所示，該策略可以耐受多種官能團(tuán)，例如氯、溴、酯基和氰基等（9b-9i）。C3位競(jìng)爭(zhēng)性導(dǎo)向基的存在并不會(huì)影響反應(yīng)的區(qū)域選擇性，僅得到C7炔基化吲哚9l。9-(甲硫基)-9H-咔唑也能參與反應(yīng)，并且以77%的收率得到雙炔基化產(chǎn)物9m。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
總結(jié)：Masahiro Miura課題組以TIPS-EBX為炔基化試劑，發(fā)展了首例吲哚苯環(huán)片段的催化炔基化方法。硫官能團(tuán)能正確地引導(dǎo)反應(yīng)進(jìn)程，并且得到了具有選擇性的C4和C7官能團(tuán)化吲哚，且硫?qū)蚧梢匀菀椎爻ァＡ硗猓摲磻?yīng)底物范圍廣泛，且可以耐受吲哚上的多種官能團(tuán)。
