交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)可以快速構(gòu)建Csp2-Csp3鍵，但是對(duì)于相對(duì)惰性的C-Cl鍵仍然是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。惰性C-Cl鍵在交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)中通常作為兼容的官能團(tuán)而存在（Scheme 1）。開(kāi)發(fā)氯代物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)具有重要意義。首先，氯代物比溴代物和碘代物儲(chǔ)量豐富；其次，C-Cl鍵活性低，可以在合成中早期引入以及后期修飾。C-Cl鍵在交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)中的主要挑戰(zhàn)在于需要高反應(yīng)活性的同時(shí)又不能犧牲選擇性。然而烷基氯代物和芳基氯代物通常會(huì)發(fā)生同源二聚化，目前通用的交叉偶聯(lián)反應(yīng)還未有報(bào)道。
近日，美國(guó)威斯康星大學(xué)麥迪遜分校的Daniel J. Weix教授課題組基于其早期報(bào)道的芳基碘代物和烷基碘代物偶聯(lián)的機(jī)理，提出若要克服選擇性的挑戰(zhàn)，需要保證催化劑選擇性活化芳基氯代物，同時(shí)烷基氯代物能夠緩慢產(chǎn)生烷基自由基。基于上述設(shè)計(jì)，他們報(bào)道了鎳催化的芳基氯代物和一級(jí)烷基氯代物的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)，該方法使用添加物以保證持續(xù)產(chǎn)生低濃度的烷基溴代物或碘代物，PyBCamCN為反應(yīng)最佳配體。相關(guān)成果近期發(fā)表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.0c02673）
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
在條件優(yōu)化中，作者觀察到明顯的催化劑與溴代物和碘代物的協(xié)同效應(yīng)，當(dāng)不存在溴代物或者碘代物時(shí)收率明顯下降。適用于芳基溴代物和烷基溴代物偶聯(lián)的bpy和PyCam配體，在該反應(yīng)中給出芳基二聚產(chǎn)物和脫鹵產(chǎn)物。tpy和tpy’’’配體同樣給出二聚產(chǎn)物和脫鹵產(chǎn)物。最終考察結(jié)果確定PyBCamCN為最佳配體，并且發(fā)現(xiàn)當(dāng)使用溴代添加物時(shí)，通過(guò)緩慢加入烷基氯代物能夠獲得最佳收率，而使用碘代物作添加物時(shí)并無(wú)此現(xiàn)象（Table 1）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
隨后，作者對(duì)底物范圍進(jìn)行了考察（Scheme 2）。該反應(yīng)能夠兼容大量烷基氯代物和芳基氯代物，包括富電子芳基氯代物、缺電子芳基氯代物、雜環(huán)底物。同時(shí)溫和的反應(yīng)條件確保了優(yōu)秀的官能團(tuán)兼容性，巰基、酯基、羥基、氨基、硅基和硼酸酯等均能兼容。但是大位阻芳基氯代物（3e）和二級(jí)烷基氯代物（3ai）僅能給出較低的收率。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
該反應(yīng)相較于其他芳基鹵代物和烷基鹵代物的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，獨(dú)特點(diǎn)在于能夠?qū)蓚€(gè)相對(duì)惰性的底物進(jìn)行偶聯(lián)。作者認(rèn)為其關(guān)鍵因素有三點(diǎn)：第一，氯化鋰對(duì)于鋅粉還原鎳催化劑十分重要；第二，鹵代物交換能夠提升烷基氯代物活性，并且要保證溴代物濃度較低，無(wú)溴代物（Scheme 3d）或者完全使用烷基溴代物（Scheme 3e）會(huì)降低收率；第三，新配體PyBCamCN起到了十分重要的作用（Scheme 3）。
（圖片來(lái)源：J. Am. Chem. Soc.）
小結(jié)：Daniel J. Weix課題組報(bào)道了首例鎳催化的芳基氯代物和烷基氯代物的交叉親電偶聯(lián)反應(yīng)。該反應(yīng)體系中新配體PyBCamCN為最佳配體，LiCl可提高催化劑效率，溴代物/碘代物作為共催化劑。
