論文DOI：ACS Catal. 2020, 10, 7207?7215；https://dx.doi.org/10.1021/acscatal.0c02109 手性亞砜作為一類重要的官能團(tuán)被廣泛應(yīng)用于不對稱催化和藥物化學(xué)領(lǐng)域。本文采用對映選擇性去對稱化和平行動力學(xué)拆分的策略，通過對非手性Cp配體和手性羧酸配體的理性設(shè)計，實現(xiàn)了Ir（III）催化的亞砜導(dǎo)向的不對稱C–H酰胺化反應(yīng)，高效地構(gòu)建了亞砜手性中心。同時，手性酰胺化亞砜產(chǎn)物經(jīng)過簡單的衍生化，可以得到一系列雙齒和三齒配體，有望在不對稱催化領(lǐng)域獲得應(yīng)用。發(fā)展新型對映選擇性C–H鍵官能化反應(yīng)是現(xiàn)代合成化學(xué)最吸引人的目標(biāo)之一。在過去的十年中，盡管過渡金屬催化C–H鍵活化已經(jīng)取得了令人矚目的進(jìn)展，但對映選擇性的C–H鍵官能化仍處于起步階段，設(shè)計更高效的手性金屬催化劑以及開發(fā)新的成鍵模式方興未艾。在已有的方法中，Pd（II）和Rh（III）脫穎而出，成為通過協(xié)同金屬化–去質(zhì)子化（CMD）歷程進(jìn)行“inner–sphere”型對映選擇性C–H鍵活化的優(yōu)勢催化劑。與第五周期的Pd（II）和Rh（III）相比，處于第六周期的Ir（III）對C–H鍵活化通常表現(xiàn)出很高的活性，但令人奇怪的是，Ir（III）催化的“inner–sphere”型對映選擇性C–H鍵官能化卻鮮有報道。以對映選擇性C–H鍵官能化為手段高效構(gòu)建雜原子手性中心是我們課題組的研究方向之一。發(fā)展亞砜導(dǎo)向的Ir（III）催化的不對稱C–H鍵官能化反應(yīng)，不僅可以推動C–H鍵官能化研究領(lǐng)域的發(fā)展，也可以為手性亞砜化合物的合成提供新的思路。本文的首個難點在于了解亞砜與Ir（III）的配位形式和如何實現(xiàn)C–H鍵金屬化。我們以二芐基亞砜為模板底物，通過一系列的當(dāng)量反應(yīng)嘗試，分離得到了雙C–H鍵活化的5,5’-并環(huán)有機(jī)金屬中間體Ir-I，單晶結(jié)構(gòu)證明Ir（III）與亞砜中的S原子配位（圖1a）。在證明了C–H鍵金屬化以CMD歷程進(jìn)行的可行性之后，我們設(shè)計了相應(yīng)的對映選擇性官能化反應(yīng)，其中立體選擇性的控制將是最大的挑戰(zhàn)（圖1b）。▲圖1. 亞砜導(dǎo)向的Ir（III）催化的對映選擇性C–H官能化反應(yīng)設(shè)計。
我們以二芐基亞砜1a為底物，對其酰胺化反應(yīng)條件進(jìn)行探索優(yōu)化。通過對非手性Cp配體和手性羧酸配體的理性設(shè)計，確定了Cp*tBu和N-Piv-Me-Pro的最佳配體組合（圖2）。▲圖2. 雙配體協(xié)同控制的Ir（III）催化的對映選擇性C–H酰胺化反應(yīng)。
在最優(yōu)條件下，我們考察了反應(yīng)的底物適用范圍，結(jié)果顯示該反應(yīng)對各類不同電性及位置的官能團(tuán)均表現(xiàn)出良好的耐受性（對稱亞砜80%–97% ee；胺源84%–97% ee，圖3），通過產(chǎn)物3g和3l的單晶結(jié)構(gòu)確定了亞砜S原子手性中心的絕對構(gòu)型。對于不同類型的非對稱亞砜底物，該反應(yīng)可以通過平行動力學(xué)拆分順利進(jìn)行，生成兩種不同的手性酰胺化亞砜產(chǎn)物（圖4）。機(jī)理方面，KIE實驗和DFT理論計算表明C–H活化是反應(yīng)的決速步，也是決定產(chǎn)物立體化學(xué)的關(guān)鍵步，ΔΔGR-S≠ = 2.6 kcal/mol表明生成S構(gòu)型產(chǎn)物的過渡態(tài)TS_S能量更低，與實驗結(jié)果吻合（圖5）。最后，我們對反應(yīng)進(jìn)行了克級放大和產(chǎn)物轉(zhuǎn)化，得到的衍生產(chǎn)物將有希望作為手性雙齒和三齒配體應(yīng)用于不對稱催化反應(yīng)中（圖6）。▲圖6. 手性酰胺化亞砜的衍生轉(zhuǎn)化。
綜上，我們發(fā)展了一種亞砜導(dǎo)向、Ir（III）催化、非手性Cp配體和手性羧酸配體協(xié)同控制的對映選擇性催化C–H酰胺化的合成方法，通過該方法我們能夠迅速高效地構(gòu)建亞砜手性中心，為Ir（III）催化不對稱C–H官能化的發(fā)展和手性亞砜類化合物的合成提供了新思路。何川博士，副教授，課題組長。2008年本科畢業(yè)于武漢大學(xué)化學(xué)與分子科學(xué)學(xué)院。隨后繼續(xù)在武漢大學(xué)化學(xué)學(xué)院攻讀有機(jī)化學(xué)博士，導(dǎo)師雷愛文教授。2013年博士畢業(yè)后，加入英國劍橋大學(xué)化學(xué)系Matthew Gaunt教授課題組從事博士后研究，并在2015年獲得瑪麗居里獎學(xué)金。2018年加入南方科技大學(xué)化學(xué)系開展獨立研究工作。迄今為止，發(fā)表論文19篇，其中第一作者/通訊作者14篇，包括Chem 1篇，J. Am. Chem. Soc. 3篇，Angew. Chem. Int. Ed. 5篇，ACS Catal. 1篇，Chem. Sci. 1篇，Chem. Commun. 3篇，論文他引2000余次；參與撰寫book chapter 3篇；國家發(fā)明專利3項。目前課題組圍繞發(fā)展新型不對稱催化反應(yīng)高效構(gòu)建雜原子中心手性，開展了一系列系統(tǒng)的研究工作，已經(jīng)有了充分的積累和良好的結(jié)果。我們非常歡迎具有科研理想、創(chuàng)新能力、勤奮努力的同學(xué)和有志之士加入本課題組，共同奮斗和成長。實驗室主頁：http://faculty.sustech.edu.cn/hec/；
來源：研之成理
