18F既能用于小分子的標(biāo)記，也是一種理想的正電子發(fā)射斷層掃描（PET）成像核素。PET成像是一種可用于疾病早期診斷以及藥物開發(fā)的非侵入性成像技術(shù)。雖然全氟化官能團(tuán)廣泛存在于許多藥物、農(nóng)用化學(xué)品和材料中，但18F-全氟化官能團(tuán)在PET成像中卻很少使用，一方面是因?yàn)槠浜铣缮嫌须y度，另一方面是由于19F的同位素稀釋。以往，全氟化物的合成大多依賴氟化碳中心上的親核取代反應(yīng)，它要求相鄰位置含有活性基團(tuán)，如芳烴、羰基或雜原子，這在一定程度上降低了所得化合物的結(jié)構(gòu)多樣性。
1,1-[18F]二氟化烯烴作為羰基的潛在生物等排體，存在于多種藥物分子中，例如許多酶抑制劑和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物（Scheme 1）。然而，含18F取代偕二氟甲基的化合物的通用合成方法還未見報(bào)道。因此，發(fā)展18F化學(xué)不僅可以擴(kuò)大放射化學(xué)的空間，而且將對(duì)藥物和放射性示蹤劑的發(fā)展產(chǎn)生重大影響。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
近日，德國(guó)馬普煤炭研究所Matthew Tredwell教授課題組發(fā)展了一種由非載體添加（NCA）[18F]氟化物合成1,1-[18F]二氟烯烴的方法，產(chǎn)物可通過衍生化獲得5個(gè)18F-全氟化物。該方法將有利于1,1-[18F]二氟烯烴作為放射化學(xué)探針的研究。相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.201810413）
首先，作者合成了一系列氟代芳基碘鎓三氟甲磺酸鹽（Table 1）。以2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物（TEMPO）作為添加劑對(duì)于獲得良好的放射化學(xué)純度（RCP）是至關(guān)重要的（Table 1，entry 4、6、7、9）。氟代乙烯基(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽在85 °C乙腈中的最高RCP為51±12％（n=3）。通過進(jìn)一步優(yōu)化，作者發(fā)現(xiàn)1a和TEMPO在CH3CN中于85 ℃下反應(yīng)20分鐘，可得到69±9％（n=3）RCP的所需產(chǎn)物（entry 8）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了獲得放射化學(xué)研究所需的前體，作者按照Wnuk等人報(bào)道的方法從相應(yīng)的羰基化合物中以兩步序列合成了一系列α-氟代乙烯基錫烷（Scheme 2）。其與二乙酰氧基碘苯反應(yīng)得到相應(yīng)的氟代烯基芳基碘鎓三氟甲磺酸鹽，產(chǎn)物可通過重結(jié)晶純化，并且可以在冰箱中儲(chǔ)存數(shù)月。作者通過相同的反應(yīng)順序合成了研究中使用的所有氟代烯基芳基碘鎓鹽，證明了該方法的有效性。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
然后，作者將優(yōu)化的18F-氟化方法應(yīng)用于一系列氟代乙烯基(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽，并對(duì)底物范圍和官能團(tuán)耐受性進(jìn)行了評(píng)估（Scheme 3）。多種官能團(tuán)可與18F-氟化條件下相容，包括腈（2g）、溴化物（2i）、氯化物（2k）、酯（2j）和酮（2l）等。該轉(zhuǎn)化不限于苯乙烯基衍生的底物，含有吲哚（2n）、苯并噻吩（2o）和苯并呋喃（2p）等雜環(huán)的底物也可以獲得良好的RCP。這進(jìn)一步說明了該方法的通用性。值得一提的是，反應(yīng)無需惰性氣氛，也不需要使用嚴(yán)格干燥的溶劑。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
為了最小化18F對(duì)人的輻射暴露，作者將這一反應(yīng)應(yīng)用于自動(dòng)合成裝置。通過對(duì)最佳條件進(jìn)行微調(diào)，作者利用自動(dòng)合成裝置合成了化合物2a，其放射化學(xué)產(chǎn)率（RCY）為33-47％（n=3）（Scheme 4a）。HPLC純化后的2a可進(jìn)行進(jìn)一步衍生化（Scheme 4b）：通過還原可制備化合物3；通過區(qū)域選擇性加成可得到硫醚4a；與Selectfluor II試劑反應(yīng)可得到三氟甲基化物5；通過1,3-偶極環(huán)加成可得到3,3-[18F]二氟吡咯烷6a。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
結(jié)語：德國(guó)馬普煤炭研究所的Matthew Tredwell教授首次報(bào)道了由[18F]氟化物和氟代烯基(4-甲氧基苯基)碘鎓三氟甲磺酸鹽合成1,1-[18F]二氟烯烴的反應(yīng)，反應(yīng)效率高且易于轉(zhuǎn)化為自動(dòng)合成裝置。該方法將有利于1,1-[18F]二氟烯烴作為放射化學(xué)探針的應(yīng)用研究。
來源：CBG資訊
